сердца колотятся сотни раз в минуту даже в состоянии покоя. Когда интенсивность дыхания так высока, интенсивность утечки свободных радикалов тоже оказывается высокой, а жизнь — быстротечной. Для крупных животных, наоборот, характерна низкая интенсивность метаболизма, проявляющаяся в размеренном сердцебиении и замедленном просачивании свободных радикалов в клетку. И живут они дольше.
Исключения здесь подтверждают правило. Так, многие птицы живут гораздо дольше, чем “должны” бы, исходя из интенсивности их обмена веществ. Например, голуби живут в среднем около тридцати пяти лет — в десять раз дольше крыс, хотя и размеры, и показатели интенсивности обмена веществ у них похожи. Но результаты революционных экспериментов, которые провел в 90-х годах XX века испанский физиолог Густаво Барха из мадридского университета Комплутенсе, показали, что эти различия во многом объясняются именно разницей в интенсивности утечки свободных радикалов. Отношение интенсивности утечки свободных радикалов к интенсивности поглощения кислорода у птиц оказывается почти в десять раз ниже, чем у большинства млекопитающих. Летучие мыши тоже живут непропорционально долго, и утечка свободных радикалов из митохондрий у них, как и у птиц, сравнительно мала. Почему так получается, точно не известно. В своих предыдущих книгах я попытался объяснить этот факт энергетическими потребностями полета. Но как бы там ни было, низкая интенсивность утечки свободных радикалов означает продолжительную жизнь, независимо от интенсивности обмена веществ.
Причем с интенсивностью утечки свободных радикалов коррелирует не только продолжительность жизни, но и сохранение здоровья. Мы уже отмечали, что начало развития возрастных болезней зависит не от хронологического, а от биологического возраста. Люди и крысы страдают одними и теми же возрастными болезнями, но у крыс они начинают развиваться через пару лет жизни, а у людей — через несколько десятилетий. Некоторые дегенеративные заболевания людей и крыс вызваны совершенно одинаковыми мутациями, но во времени начала развития этих заболеваний у крыс и людей всегда наблюдается точно такая же разница. Испорченные гены, которые Медавар связывал со старением и которые занимают столь важное место в современных медицинских исследованиях, проявляются у старых животных под действием чего-то, характеризующего состояние их старых клеток. Алан Райт и его коллеги из Эдинбургского университета показали, что это “что-то” связано с интенсивностью утечки свободных радикалов. Если интенсивность утечки велика, дегенеративные заболевания начинаются быстро, если мала — откладываются или не развиваются вовсе. Например, птицы страдают от немногих возрастных заболеваний, характерных для большинства млекопитающих (за исключением летучих мышей). Вполне правдоподобная гипотеза предполагает, что утечка свободных радикалов приводит к изменению клеток, “состаривая” их, и что именно это измененное состояние приводит к проявлению негативных эффектов генов позднего действия.
Как свободные радикалы меняют состояние клеток в процессе старения? Это почти наверняка происходит за счет их непреднамеренного воздействия на систему сигнализации. Использование свободных радикалов помогает нам поддерживать здоровье, пока мы молоды, но начинает оказывать разрушительное воздействие, когда мы стареем (нечто подобное происходит с некоторыми генами в соответствии с теорией антагонистической плейотропии Джорджа Уильямса). Когда митохондрии начинают изнашиваться, уровень свободных радикалов в клетке начинает медленно повышаться, пока не достигает порогового значения, включая “пожарную сигнализацию”, и такое происходит постоянно. Множество генов включаются в бесплодных попытках вернуть состояние в норму, вызывая хроническую, хотя и слабую воспалительную реакцию, характерную для многих болезней, связанных со старостью[90]. Это постоянное слабое воспаление приводит к изменению свойств многих других белков и генов, подвергая клетку еще большему стрессу. Я подозреваю, что именно это хроническое воспалительное состояние и вызывает проявление пагубного эффекта генов позднего действия, таких как ApoE4.
В этой ситуации есть всего два выхода: клетки либо справляются с этим состоянием хронического стресса, либо не справляются. У клеток разных типов это получается с разным успехом, во многом определяемым их “профессией”. Лучшим из известных мне примеров мы обязаны новаторским экспериментам фармаколога Сальвадора Монкады из Университетского колледжа Лондона. Монкада показал, что судьба нейронов и их опорных клеток астроцитов диаметрально противоположна. Нейроны полностью зависят от своих митохондрий. Если митохондрии нейрона не справляются с выработкой энергии для удовлетворения его потребностей, запускается аппарат клеточной смерти и нейрон самоликвидируется. В итоге, например, к тому моменту, когда проявляются первые симптомы болезни Альцгеймера, объем мозга уменьшается на четверть. Астроциты умеют обходиться и без митохондрий. Они переключаются на альтернативные источники энергии (так называемое гликолитическое переключение) и становятся почти неуязвимы для механизма запрограммированной клеточной смерти. Этими двумя противоположными исходами и объясняется, почему в старости дегенерация и рак могут идти рука об руку. Если клетки не в состоянии переключиться на альтернативные источники энергии, они умирают, вызывая развитие дегенеративных заболеваний, приводящих к уменьшению тканей и органов и перекладыванию все большей и большей ответственности на оставшиеся клетки. С другой стороны, клетки, которые умеют переключаться на другой режим, так и делают и становятся почти неуязвимыми для механизма клеточной смерти. Подстегиваемые непрекращающимися воспалительными реакциями, они активно делятся, быстро накапливая мутации, освобождающие их от ограничений нормального клеточного цикла, и превращаются в раковые клетки. Нейроны редко образуют опухоли, если вообще их образуют, а вот астроциты грешат этим сравнительно часто[91].
В свете этих фактов становится понятно, почему ограничение калорийности питания может защищать от возрастных заболеваний, равно как и от самого старения, по крайней мере если начинать себя ограничивать сравнительно рано (до износа митохондрий — то есть в среднем возрасте еще не поздно). Сокращая утечку свободных радикалов, делая митохондриальные мембраны устойчивее к повреждениям и увеличивая число митохондрий, ограничение калорийности, по сути, “переводит стрелки” биологических часов. Тем самым оно “выключает” сотни генов, работа которых связана с воспалением, возвращая эти гены в “моложавую” химическую среду, и одновременно укрепляет клетки, защищая их от запрограммированной смерти. Эта комбинация препятствует развитию и дегенеративных заболеваний, и рака, и замедляет старение. Вполне вероятно, что на самом деле здесь действуют и другие факторы (такие как прямое подавление иммунных реакций, происходящее за счет того, что подавляется TOR), но в принципе большинство выгод ограничения калорийности можно объяснить простым сокращением утечки свободных радикалов. Ограничение калорийности делает нас немного похожими на птиц.
Не так давно были получены интереснейшие данные, указывающие на то, что старение работает именно так. В 1998 году Масаси Танака и его коллеги, работавшие тогда в Международном институте биотехнологии в Гифу, проанализировали судьбы людей, обладавших распространенным вариантом одного участка митохондриальной ДНК (по крайней мере, распространенным в Японии). Этот вариант связан с заменой одной-единственной ДНК-буквы. Результатом такой замены оказывается ничтожное сокращение утечки свободных радикалов, едва регистрируемое в любой конкретный момент, но сохраняющееся на всю жизнь. Однако последствия этого
