Читаем без скачивания Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать - Алексей Аркадьевич Макарушин
Шрифт:
Интервал:
Закладка:
Лояльное отношение окисленного кардиолипина к ускользающим протонам сбрасывает напряженность протонного мембранного потенциала и обнуляет образование АФК в ЭТЦ, необходимое для поддержания оксидативного стресса. Одновременно сброс потенциала вызывает бурную фрагментацию митохондриальной сети – трансформацию митондрий-спагетти в митохондрии-орзо, что препятствует образованию апоптосом и дальнейшему развитию апоптического сценария клеточной самоликвидации. Митохондрии-орзо с поврежденными мембранами и прочими дефектами легко утилизируются в щадящем для всей клетки процессе митохондриальной аутофагии (митофагии, УПС: глава III). Балансирование на грани «спонтанного» апоптоза (УПС: глава VI) определяется десятками про- и антиапоптических факторов, сводясь в итоге к некому распределению вероятностей, предположительно, степенному, зависящему от контекста состояния клетки, включающего физиологический статус самой клетки, ее окружения и, возможно, всего организма. В зависимости от предрасполагающих генетически обусловленных условий, например минорных различий в конфигурациях трансмембранных белков, влияющих на пристеночный поток протонов, даже в отсутствие наиболее известных триггеров апоптоза – вирусных инфекций – этот баланс может смещаться в проапоптическую сторону, заметно увеличивая уровень спонтанной клеточной смерти. Другой группой генетически детерминированных факторов, смещающих равновесие в пользу оксидативно-апоптического сценария, может быть сниженная активность внутриклеточных антиоксидантных ферментов. У этого явления может быть несколько серьезных последствий, если он будет накладываться на другие, нефатальные сами по себе отклонения в смежных с апоптозом процессах.
Самоорганизованная критичность аутоиммунной патологии
По некоторым оценкам, человек ежедневно теряет от 50 до 70 миллиардов клеток в результате апоптоза или НЕТоза, большей частью кладущих свои жизни на алтарь борьбы с различными патогенами (Pieterse E. and van der Vlag J., 2014).
Принято считать, что именно апоптический процесс служит основным поставщиком аутоантигенов в топку аутоиммунного воспаления при системной красной волчанке (Munoz L. E. et al., 2008).
Дополнительный значимый источник аутоантигенов это НЕТоз – специфический, менее организованный по сравнению с апоптозом вид гибели исключительно нейтрофилов. В ходе НЕТоза нейтрофилы выдавливают из себя внеклеточные нити ДНК (NET, neutrophil extracellular traps) с навешенными на них, как на елку, гранулярными белками: гистонами или ферментами (эластаза, миелопероксидаза, катепсин G и другие, рис. 36). Однако, как считается, сама по себе активная наработка аутоантигенов не может запустить порочный круг аутоиммунного процесса, так как в нормальных условиях апоптоз – это по-японски аккуратная клеточная гибель, после которой остается только прилежно упакованный в мешочки-везикулы и тщательно отсортированный «клеточный мусор». Мусорщикам-фагоцитам нужно лишь правильно утилизировать его. Но именно на этом этапе при СКВ и АФС и возникают проблемы. Обнаружена масса возможных вариантов нарушений этого процесса. Это может быть снижение количества так называемых макрофагов с окрашиваемыми тельцами (tangible body macrophages, TBM) в зародышевых центрах лимфоидной ткани, занимающихся утилизацией самоликвидированных лимфоцитов и их предшественников, например в результате селекции.
Такие же последствия может вызывать недостаток гуморальных факторов (опсонинов[18]: иммуноглобулинов М, С-реактивного белка, C1q компонента комплемента и других), облегчающий фагоцитоз апоптических везикул. При ликвидации последствий НЕТоза большие проблемы создает даже относительный (функциональный) дефицитрасщепляющей ДНК дезоксирибонуклеазы I, часто наблюдаемый при СКВ и сопровождаемый наиболее высокими титрами антител к ДНК и хромосомальным белкам, что является ведущим патогенетическим признаком СКВ (Skiljevic D. et al., 2013). Наличие антител к структурам хроматина, наблюдаемое в низких титрах даже у здоровых людей, может маскировать постапоптическую ДНК от действия дезоксирибонуклеазы. Кроме того, эти структуры, в первую очередь гистоны, у больных СКВ часто оказываются подвержены модификациям, таким как метилирование, ацетилирование, убиквитирование, поли-АДФ-риболизирование, что значительно увеличивает их иммуногенность.
Рис. 36. НЕТоз
Последующие события Шуничи Шиозава из Медицинской Школы Университета Кобе (Япония) описывает в терминах самоорганизованной критичности, СОК (Shiozawa S., 2010): повторяющаяся аутоантигенная сверхстимуляция приводит сеть иммунных межклеточных взаимодействий в состояние критичности, с высокой вероятностью реализующееся в конце концов в виде своего рода «коммуникационные катастрофы». Если при «нормальном» течении иммунного ответа отсутствие контекстного подтверждения опасности или прекращение инфекционной антигенной стимуляции вследствие избавления от патогенного агента ведет к выведению из оборота соответствующего пула антигенспецифичных клеток-эффекторов, то при развитии состояния критичности происходит накопление самоподдерживающегося пула Т-лимфоцитов (индуцирующих аутоантитела CD-4+ Т-клеток, autoantibody-inducing CD-4+ Т-cells, aiCD4, по Шуничи Шиозава). Очередной сверхнормативный импакт на иммунную систему – инфекция ли с антигенами, мимикрирующими под собственные антигены организма, или сценарий возникновения микроуязвимостей («полицейские, пожарные и федеральные агенты») – и процесс выходит из-под контроля, замыкая многочисленные порочные круги положительной обратной связи самоподдерживающегося аутоиммунного воспалительного процесса, локально привязанного к тому органу или системе, чья система иммунного надзора оказалась слабым звеном.
При развитии антифосфолипидного синдрома аутоантитела к кардиолипину служат основным этиологическим фактором, но основной мишенью антифосфолипидных антител в итоге оказывается комплекс кардиолипина с белком β2 гликопротеин I (β2GPI), весьма прочный благодаря положительному заряду молекул кардиолипина и отрицательному заряду молекул лизина в β2GPI. Именно эти антитела отвечают за специфические клинические проявления АФС – протромбический статус, нарушения микроциркуляции, гемостаза и деструктивные изменения в сосудистой стенке, так как способны связываться с рядом ключевых факторов тромбообразования – как клеточными, связанными с сосудистым эндотелием, так и гуморальными, связанными с комплементом и С-реактивным белком (Basde Laat H., Derksen R. H. and de Groot P. G., 2004; Allen K. L. et al., 2012). Интересно, что влияние антикардиолипиновых антител на функцию самого митохондриального кардиолипина как «стрелочника» про- и антиапоптических путей считается крайне маловероятным в силу очевидной недоступности кардиолипина в самой сердцевине митохондрий для сравнительно крупных молекул антител.
Как человеческий мозг способен непроизвольно находить образы лиц или морд в любых мало-мальских подходящих, особенно повторяющихся изображениях, так и иммунная система может оказаться склонной находить образы опасностей (предвестников DAMP, УПС: глава XII) в таких повторяющихся эпизодах.
В итоге в терминах «большого системного иммунитета» (cogn immunity) при АФС и СКВ для иммунной системы происходит искажение картины мира из-за повторяющиеся «нелогических» (эпистемических) эпизодов «аутоиммунных катастроф», имеющих неожиданно внутреннее происхождение, возникает их «ологичивание» иммунной системой, своего рода апофения[19] этих повторяющихся событий.
Сам кардиолипин также относится к одним из
