Однако науку двигают не только отдельные моменты гениальных озарений. Мы должны были убедиться в достоверности полученных результатов. Недели сменялись месяцами – мы скрупулезно продолжали исследования. Нас то и дело охватывали приступы сомнений, вслед за которыми приходили всплески радостного волнения. Шаг за шагом мы отмели все возможные причины, по которым наблюдение, сделанное нами в конце 1984 года, могло оказаться ошибочным. Наконец родилось более глубокое понимание сущности теломеразы: это фермент, который отвечает за восполнение участков ДНК, потерянных во время деления клеток. Теломераза строит и восстанавливает теломеры.
Вот что мы узнали о работе теломеразы. Фермент состоит из белков и РНК – своего рода копии ДНК. Эта копия содержит шаблон последовательности ДНК, которая затем раз за разом будет повторяться в теломере. Теломераза использует этот шаблон РНК как встроенную биохимическую инструкцию для воссоздания правильной последовательности нуклеотидов в новой ДНК. Благодаря этому удается воспроизвести такую ДНК, которая притягивает к себе защитный слой белка, покрывающий теломеры. Итак, теломераза добавляет новые фрагменты ДНК на концах хромосом, руководствуясь шаблоном последовательности, взятым из РНК, а также присущим ДНК принципом объединения отдельных нуклеотидов в пары. В итоге добавляются точно подобранные последовательности нуклеотидов, которые повторяют уже существующие. За счет этого механизма теломераза достраивает окончания хромосом взамен утраченных участков.
Загадка удлиняющихся теломер была раскрыта. Теломераза восстанавливает теломеры, добавляя к ним участки теломерной ДНК. С каждым делением клетки ее теломеры постепенно укорачиваются, пока их длина не достигнет критического значения: это служит для клетки сигналом, и она прекращает делиться. Теломераза борется с сокращением теломер, достраивая ДНК и восстанавливая утраченные участки на концах хромосом после каждого деления клетки. Благодаря этому хромосомы остаются нетронутыми и новая клетка получает их точную копию. Таким образом, клетка может обновляться и далее. Теломераза способна замедлять, предотвращать и даже обращать вспять сокращение теломер, сопровождающее клеточное деление. В каком-то смысле теломераза умеет обновлять теломеры. Мы нашли способ обойти предел Хейфлика… И все благодаря тине из пруда!
Теломераза – не эликсир бессмертия
Узнав о наших открытиях, и мировое научное сообщество, и СМИ начали фонтанировать обнадеживающими предположениями. А что, если удастся искусственно увеличивать запасы теломеразы в организме человека? Сможем ли мы подобно тетрахименам добиться постоянного, непрекращающегося обновления клеток? (Это, пожалуй, первый документированный случай, когда людям захотелось быть похожими на болотную тину.)
Многие принялись фантазировать на тему того, можно ли из теломеразы изготовить эликсир бессмертия. Тогда мы могли бы время от времени заглядывать в местный бар, разливающий теломеразу, за очередной порцией этого фермента, который позволил бы нам оставаться здоровыми долгие годы и достигать максимально возможной для людей продолжительности жизни.
Что ж, возможно, эти мечты не столь нелепы, как может показаться. Теломеры и теломераза – ключевые элементы механизма клеточного старения. Первым наглядным примером взаимосвязи между теломеразой и старением клеток послужили тетрахимены. Го Лян Юй, сотрудник моей лаборатории в Беркли, еще будучи аспирантом, поставил простой, но требующий хирургической точности эксперимент. Он заменил теломеразу в клетках тетрахимены точной копией этого фермента, предварительно заблокировав его активность. При надлежащем питании тетрахимены могли бы жить в лабораторных условиях вечно: подобно кролику из рекламы батареек «Энерджайзер» клетки тетрахимен не знают усталости – они делятся без остановки. Но неактивная теломераза поспособствовала тому, что теломеры тетрахимен начали укорачиваться с каждым клеточным делением. А когда они стали слишком короткими для того, чтобы защитить хранящуюся внутри хромосом генетическую информацию, клетки перестали делиться. Помните нашу аналогию с обувным шнурком? Если ее продолжить, то можно сказать, что пистончики на конце шнурков обтрепались и шнурок – вместе с содержащимся в нем важнейшим генетическим материалом – стал распускаться. Дезактивация теломеразы сделала клетки тетрахимен смертными.
Рис. 11. Последствия достаточного и недостаточного количества теломеразы. ДНК теломер становится короче, из-за того что фермент, который ее копирует, не функционирует на концах теломер (происходит неполная репликация ДНК). Теломераза удлиняет теломеры, компенсируя неотвратимый «износ» их ДНК. Когда теломераза присутствует в большом количестве, теломеры сохраняют свою длину и клетка продолжает делиться. Если же теломеразы становится недостаточно (из-за генетической мутации, образа жизни или других факторов), теломеры быстро сокращаются, клетка перестает делиться и вскоре стареет.
Без теломеразы клетки прекращают обновляться.
Позднее в лабораториях по всему миру были получены аналогичные результаты практически для всех типов клеток, за исключением бактерий (чьи хромосомы представляют собой не нити, а кольца ДНК, поэтому у них нет концов, которые нужно защищать). Длинные теломеры и большое количество теломеразы замедляли клеточное старение, тогда как короткие теломеры и недостаток теломеразы способствовали его ускорению. Связь между теломеразой и состоянием здоровья была установлена, когда практикующий врач Индержит Докал и его коллеги из Великобритании и США обнаружили, что у людей с генетической мутацией, из-за которой уровень теломеразы падает в два раза, развиваются серьезные наследственные теломерные синдромы – вроде того заболевания, что было диагностировано у Робин Хурас {1}. При недостатке теломеразы теломеры быстро укорачиваются и организм человека раньше времени становится жертвой болезней.
В клетках тетрахимен достаточно теломеразы для того, чтобы они могли постоянно восстанавливать свои теломеры. Это позволяет тетрахименам бесконечно обновляться, избегая старения на клеточном уровне. У людей же, как правило, теломеразы для этого не хватает. У нас очень скудные запасы этого живительного фермента. И наши клетки неохотно делятся им с теломерами. Человеческий организм вырабатывает ровно столько теломеразы, чтобы ее хватало для восстановления теломер… Но так происходит до определенного момента. По мере нашего старения теломераза в большинстве клеток становится менее активной и теломеры укорачиваются.
Теломераза и парадокс рака
Так можно ли продлить человеческую жизнь, искусственным образом увеличив количество теломеразы в клетках нашего тела? Вопрос более чем естественный. В Интернете полно рекламы пищевых добавок, стимулирующих выработку теломеразы. Их производители уверяют, что это возможно. Что ж, теломеры и теломераза действительно обладают удивительными свойствами, которые позволяют нам избежать чудовищных болезней и дольше чувствовать себя молодыми. Но они не являются чудесным эликсиром бессмертия – они не помогут преодолеть видовой предел продолжительности жизни. Мало того, если вы попытаетесь продлить свою жизнь, искусственно увеличив запасы теломеразы в организме, то лишь поставите себя под угрозу.
Беда в том, что у теломеразы есть и темная сторона. Вспомните историю доктора Джекила и мистера Хайда[4]: это один и тот же человек, чьи характер и поведение резко менялись в зависимости от того, стояли на улице день или ночь. Мы нуждаемся в помощи теломеразы – нашего доктора Джекила. Но если ее оказывается слишком много не в той клетке и в неудачное время, то теломераза приобретает обличье мистера Хайда и начинает стимулировать неконтролируемый рост клеток, способствуя возникновению рака[5]. Ведь по существу рак – это скопление клеток, которые делятся не переставая. Недаром его зачастую описывают как «вышедший из-под контроля процесс обновления клеток».
Рис. 12. Гены и болезни, связанные с теломерами. Гены, отвечающие за состояние теломер, способны защитить нас от ряда распространенных хронических заболеваний, но точно так же они могут повысить риск развития определенных видов рака. Вариация гена, увеличивающая количество теломеразы и теломерных белков, способствует большей длине теломер. Благодаря этой природной уловке снижается риск многих возрастных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых болезней и болезни Альцгеймера. Но повышенное содержание теломеразы также приводит к тому, что у клеток, склонных перерождаться в раковые, может начаться неконтролируемое деление, из-за чего возрастает риск возникновения опухоли мозга, меланомы и рака легких. Так что больше – далеко не всегда лучше!
