Во времена исследований Лёмо и Блисса NMDA-рецепторы были известны науке лишь в роли теоретической концепции. Гипотезу об их существовании выдвинули в 1960 г. нейробиологи Джеффри Уоткинс и Дэвид Кёртис. Сам Уоткинс называл эти времена «тёмными веками» [dark ages] в исследовании роли глутамата в мозге. Тогда лишь немногие учёные всерьёз относились к гипотезе о том, что эта аминокислота может выполнять роль химического посредника в передаче нервных импульсов (так называемого нейротрансмиттера). Вполне вероятно, что Лёмо и Блисс в те годы могли не знать о существовании такой гипотезы. Рассуждая о механизмах, стоящих в основе увеличения пропускной способности синаптических связей, они сделали предположение, что в её основе могут лежать следующие механизмы.
1. Окончание аксона часто распадается на тонкие веточки, называемые телодендриями, которые заканчиваются специализированными нервными окончаниями, называемыми терминалями. Увеличение количества терминалей, через которые распространяется импульс, Лёмо и Блисс рассматривали в качестве первой возможности для увеличения пропускной способности нервного пути в процессе ДВП.
2. Увеличение количества нейротрансмиттера, поступающего в соответствующие синаптические щели. Лёмо и Блисс при этом не строили никаких гипотез в отношении того, о каком именно нейротрансмиттере идёт речь.
3. Увеличение чувствительности постсинаптической мембраны.
4. Увеличение проводимости дендритных шеек. Саму идею о том, что изменение проводимости дендритных шеек лежит в основе изменения синаптических весов, высказали[1612] за два года до Лёмо и Блисса Уилфред Ролл и Джон Ринцель. Сегодня их имена увековечены в названиях ряда моделей биологического нейрона, таких как модель Ролла (другое название кабельной теории дендритов), модель Фитцхью — Ринцеля (FitzHugh—Rinzel, FH-R) (усовершенствованная версия модели Фитцхью — Нагумо)[1613], а также модель Пинского — Ринцеля (нелинейная двухкомпартментная модель пирамидальных клеток CA3)[1614].
Лёмо и Блисс писали, что у них нет доказательств, позволяющих предпочесть один из четырёх описанных выше механизмов. Интересно, что современные научные данные свидетельствуют в пользу того, что задействованы все четыре. Первый связан с прорастанием новых дендритных шипиков, что приводит к росту числа синаптических контактов[1615], [1616]. Второй — с увеличением числа везикул (крошечных внеклеточных пузырьков), содержащих нейротрансмиттеры, и вероятности их высвобождения в синаптическую щель[1617]. Третий связан с увеличением количества рецепторов на постсинаптической мембране, а также ростом их активности[1618], [1619]. Причём речь не только о NMDA-рецепторах, но и о других рецепторах глутамата, таких как ионотропные АМРА-рецепторы (рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты)[1620] и метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR)[1621]. Последние, в отличие от «быстродействующих» ионотропных рецепторов, обеспечивают медленную реакцию на опосредованные глутаматом (глутаматергические) сигналы. Они активируют внутриклеточные сигнальные реакции, ведущие к модификации других белков, например тех же ионных каналов. Четвёртый механизм связан с изменением морфологии дендритных шеек[1622].
Ажиотаж, вызванный открытием синаптической пластичности в гиппокампе, вызвал настоящую лавину исследований. Дуглас и Годдард в 1975 г. показали[1623], что быстро повторяющиеся импульсы были более эффективными в вызове (индукции) ДВП, чем одиночное длинное (так называемое тетаническое) возбуждение. Это было важной вехой в истории изучения синаптической пластичности не только потому, что повторяющиеся короткие импульсы стали популярным способом для вызова ДВП, но также и потому, что была продемонстрирована важность повторных и постоянных периодов стимуляции для индукции ДВП, что вполне подтверждало догадки Хебба и других пионеров нейрофизиологии. Дуглас и Годдард также ввели сам термин ДВП (LTP), отталкиваясь от предложения Пера Андерсена. Множество экспериментальных и теоретических исследований, вызванных к жизни новыми открытиями, было направлено на то, чтобы проверить различные аспекты постулата Хебба и выявить конкретные механизмы, лежащие в основе синаптической пластичности. Активные споры велись по поводу того, лежат ли в её основе пре- или постсинаптические изменения или же синапсы могут изменяться разными способами.
Следующий важный шаг в расширении знаний о синаптической пластичности сделал Брюс Макнафтон, будущий научный руководитель будущего нобелевского лауреата Эдварда Мозера, подарившего нам знание о «нейронах решётки» (системе клеток в мозге, которая позволяет ориентироваться в пространстве). Макнафтон показал, что в случае одновременной тетанической стимуляции двух нервных путей может происходить ДВП, которая не происходит при их неодновременной стимуляции аналогичными импульсами («нервный путь», или «проводящий путь» [neural pathway], — цепочка нейронов, обеспечивающая проведение одинаковых нервных импульсов в определённом направлении). Данный эффект обусловлен совместным действием нервных путей[1624]. Это стало важным подтверждением идеи Хебба о клеточных ансамблях, в которых возбуждение одного нейрона приводит в возбуждение весь ансамбль и благодаря которым компоненты воспоминания могут усиливать друг друга и даже укреплять другие связанные воспоминания. Макнафтон и его соавторы были также, вероятно, первыми, кто экспериментально исследовал важность нахождения постсинаптического и пресинаптического импульсов в близком временном интервале.
Примерно в это же время Гэри Линч и его коллеги обнаружили явление ДВД в гиппокампе: в то время как тетаническая стимуляция вызывала ДВП активированного нервного пути, неактивированный нервный путь подвергался ДВД (гетеросинаптическая ДВД)[1625]. Кроме того, они обнаружили, что ДВД постепенно происходит и в самом активированном нервном пути, если он редко подвергается активации (гомосинаптическая ДВД)[1626]. В психологическом плане это явление можно рассматривать как нейронный механизм постепенного угасания воспоминаний[1627].
В 1982 г. в работе[1628] Масао Ито и его коллег было показано существование гетеросинаптической ДВД параллельных волокон в мозжечке, вызываемой их одновременной активацией. Некоторые исследователи в наши дни считают, что параллельные волокна передают в обратном направлении сигналы для коррекции эффективности синапсов. Не забудьте упомянуть эту работу, когда будете троллить знакомого нейрофизиолога вопросом о наличии в мозге механизма для обратного распространения ошибки. К слову сказать, мозжечок является очень важной частью нервной системы. Хотя он занимает у человека всего около 10% объёма головного мозга, на долю этого отдела приходится около 80% его нейронов![1629] В соответствии с современными научными представлениями в хитросплетениях связей нервных клеток мозжечка закодированы модели всего, с чем на протяжении жизни сталкивается двигательная система организма[1630], [1631].
