У больных нарколепсией, внезапно засыпающих днем при самых неожиданных, казалось бы, обстоятельствах, перед засыпанием уровень гистамина в крови значительно повышается, в то время как во время сна он, как правило, несколько снижен. Гистамин нарастает при длительной гипокинезии (обездвижении) и достигает поистине критически высоких цифр после тяжелой черепно-мозговой травмы.
Фармакологическая промышленность наших дней синтезировала несколько десятков препаратов противогистаминного действия (антигистамины). При введении в организм они препятствуют проявлению его токсических свойств. Это легко показать в лабораторном опыте. Если морской свинке ввести димедрол и после него четырехкратную смертельную дозу гистамина, свинка остается в живых. Механизм действия сложен и не всегда ясен. Они действуют на разные функции организма. Одни из них подавляют центральную нервную систему, другие не оказывают на нее сколько-нибудь заметного влияния. Антигистамины блокируют гистаминорецепторы, они как бы закрывают цель, в которую бьет пуля гистамина. Многие из них выключают также холино- и адренорецепторы. Некоторые препараты препятствуют синтезу гистамина в клетках, другие активируют ферменты, разрушающие гистамин, третьи способствуют его связыванию. Физиологическая классификация антигистаминов отсутствует и, быть может, этим объясняется неэффективность их при некоторых аллергических заболеваниях.
Появление антигистаминных препаратов на фармакологическом рынке сыграло огромную роль в лечении многих заболеваний. Но в начале шестидесятых годов было сделано неожиданное открытие. Оказалось, организм вырабатывает собственные, естественные антигистамины. Тонкими лабораторными исследованиями удалось показать, что кровь здорового человека способна нейтрализовать, обезвредить добавленный к ней гистамин. Открытие это принадлежит французскому ученому Ж. Л. Парро, который назвал описанное им явление гистаминопексией, а самый эффект связывания гистамина — гистаминопексическим.
Феномен гистаминопексии зависит от наличия в нормальной сыворотке крови особого белка — плазмапексина I, который по своему химическому строению относится к псевдо-гамма-глобулинам. Содержание его в крови равно 0,4—0,7% всех белков сыворотки. Плазмапексин связывает не только гистамин, но также и другие биологически активные вещества (ацетилхолин, серотонин, окситоцин). Установлено, что избыток ионов калия тормозит, а ионов кальция усиливает связывание гистамина плазмапексином. Работы в этой области интенсивно продолжаются. По-видимому, способностью связывать гистамин, превращая его в неактивную форму, обладает не только белок крови, но и гликопротеиды, липиды, нуклеиновые кислоты, а также некоторые другие составные части крови.
Низкий гистаминопексический эффект в сыворотке больных с различными аллергическими заболеваниями зависит не только от отсутствия плазмапексина I, но и от появления в крови плазмапексина II, неспособного связать гистамин в крови, и антипексина, подавляющего связывание гистамина плазмапексином I.
В нашей лаборатории подробно изучен гистаминопексический эффект при различных заболеваниях. Полученные данные совпадают с результатами исследований Парро. При некоторых заболеваниях сыворотка крови теряет способность связывать в пробирке добавленный к ней гистамин. Это наблюдается у больных бронхиальной астмой, вазомоторным ринитом, крапивницей. Сыворотка крови не в состоянии нейтрализовать гистамин. И хотя содержание в крови свободного гистамина нередко в норме или даже ниже нормы, из-за отсутствия гистаминопексического эффекта он отличается особой активностью и даже в низких концентрациях способен вызвать аллергические явления.
В известной степени это явление сходно с описанным нами феноменом связывания ацетилхолина. Это зависит во многих случаях от недостаточности механизмов, инактивирующих гистамин во внутренней среде и, по-видимому, в тканях. Можно считать доказанным, что отсутствие гистаминопексического эффекта или снижение активности диаминоксидазы приводит к значительному усилению действия гистамина на физиологические процессы, протекающие в организме. Организм становится как бы беззащитным к действию гистамина. По мере образования и поступления в кровь ничем не инактивируемый гистамин вызывает серию специфических реакций, нередко находящихся на грани между физиологией и патологией. Так, например, в ночные часы активность диаминоксидазы резко снижается, в то время как содержание гистамина в крови практически не меняется. Это ведет к относительной гистаминемии и, быть может, способствует засыпанию. Но при некоторых аллергических состояниях, например, при крапивнице, бронхиальной астме, эксудативном диатезе гистаминопексический эффект равен нулю, в то время как содержание гистамина в крови может оставаться в пределах физиологической нормы.
На рис. 6 представлены различные варианты, характеризующие состояние системы гистамина. Они условно определяют физиологические и патологические особенности процессов и явлений, известных под названием гистаминемии. Первый ряд рисунка (а) соответствует нормальным физиологическим взаимоотношениям в организме. Факторы образования и освобождения из связанной, неактивной формы уравновешиваются факторами расщепления и связывания (1). Повышение уровня гистамина во внутренней среде, вызванное усиленным образованием или повышенным освобождением из связанной формы, компенсируется активацией расщепляющего фермента — диаминоксидазы (2), либо увеличением связывания (4), либо одновременным нарастанием активности расщепляющих и связывающих механизмов (3).
Второй ряд рисунка (б) характеризует взаимоотношения внутри системы при абсолютной гистаминемии. Высокий уровень гистамина не компенсируется инактивирующими механизмами. Усиление синтеза или повышенное освобождение из связанной неактивной формы не сопровождается повышением гистаминопексии или активацией диаминоксидазы, ведет к их ослаблению — раздельному (2, 3) или одновременному (4). Третий ряд (в) характеризует взаимоотношения внутри системы при относительной гистаминемии. Уровень гистамина не изменен или даже снижен. Факторы синтеза и освобождения из связанной формы находятся в пределах нормы. Ослаблены только инактивирующие механизмы. Гистаминопексический эффект ниже нормальных величин (1) пли полностью отсутствует, активность диаминоксидазы уменьшена (2). Особенно отчетливо проявляются признаки относительной гистаминемии при ослаблении всех инактивирующих механизмов (3). В этих случаях даже невысокий уровень гистамина может вызвать явления, характерные для выраженной гистаминемии (4).
Рис. 7. Суточный ритм экскреции гистамина и 5-оксииндолуксусной кислоты у здоровых людей.
1 — гистамин; 2 — 5-оксииндолуксусная кислота. График рассчитан путем приравнивания среднего арифметического суточного выделения за 1 мин. к единице.
Система серотонин (5-окситриптамин) — 5-оксииндолуксусная кислота. В середине нашего столетия трое американских ученых — М. Рапорт, А. Грин и У. Пейдж выделили из бычьей сыворотки вещество, способное повышать кровяное давление. Оно и было названо ими серотонином, т. е. веществом, выделенным из сыворотки (по латыни serum) и повышающим кровяное давление. Несмотря на большую литературу, посвященную роли серотонина в регуляции функций, значение его в системе регуляторных механизмов изучено недостаточно. Серотонин обладает отчетливым влиянием на гомеостатические механизмы не только здорового, но и больного организма. Он энергично вмешивается в физиологические и биохимические процессы, протекающие в сердечно-сосудистой, дыхательной, выделительной системах. В известной степени содержание серотонина в мозгу определяет состояние возбуждения, торможения и, как теперь установлено, имеет важное значение для цикла: сон — бодрствование. Серотонинергические механизмы мозга принимают участие в реализации медленного сна. Можно считать установленным, что серотонин истинный медиатор. Он отвечает всем требованиям, предъявляемым к этому типу биологически активных веществ, подобно норадреналину, ацетилхолину, гистамину. Серотонин осуществляет передачу импульсов с одной нервной клетки на другую. Принято считать, что серотонин является медиатором трофотропных систем ствола мозга и лимбико-ретикулярного комплекса.
В организме серотонин образуется из аминокислоты — триптофана. Под влиянием фермента моноаминоксидазы он окисляется и превращается в 5-оксииндолуксусную кислоту (5-ОИУК), которая выделяется с мочой.
Систему серотонина при оценке нейрогуморальных взаимоотношений в организме несколько условно составляют серотонин крови и его основной метаболит — 5-оксииндолуксусная кислота в моче. По экскреции 5-ОИУК можно судить об интенсивности обмена серотонина. Однако при некоторых патологических нарушениях нормальные соотношения перестраиваются. Несмотря на то что содержание серотонина в крови повышено, выделение 5-ОИУК с мочой может оказаться сниженным, и наоборот.
