Когда говорят о скорости старения, в классической биогеронтологии[13], как правило, имеют в виду изменение средней и максимальной продолжительности жизни у модельных животных. Однако продолжительность жизни человека так велика, что исследовать показатели его долголетия под влиянием образа жизни, диеты, различных лекарств, генных и клеточных терапий долго и затратно. Поэтому возникла идея выявить взаимосвязь с возрастом различных физиологических[14] и метаболических изменений, мониторинг которых помог бы в оценке эффективности антивозрастной терапии.
Принятая в современной медицине физиологическая норма для многих показателей изменяется при старении. Это создает предпосылки для того, чтобы наблюдать и измерять возрастные отклонения. В то же время нарастает уровень стохастичности (случайности) отклонений, что обусловливает сложности в интерпретации данных о скорости старения.
Биомаркеры старения – это измеряемые параметры, которые воспроизводимо качественно и количественно изменяются при старении человека.
Диагностические биомаркеры старения имеют большой потенциал для ранней диагностики и прогноза развития хронических возрастзависимых заболеваний, а также наблюдения за эффективностью их профилактики и лечения.
Многие возрастзависимые патологии развиваются длительное время в скрытой форме. На ранних стадиях развития болезни ее клинические проявления оказываются неспецифическими, то есть общими с другими возрастными изменениями. При этом чем раньше выявляются подобные отклонения от нормы, связанные с риском конкретного заболевания, тем эффективнее профилактика, тем вероятнее успех в предотвращении опасных для жизни состояний.
Р. Батлер, директор и основатель Национального института старения США, в 2004 году выделил несколько критериев, которым должны отвечать биомаркеры старения. Во-первых, они должны меняться с возрастом. Во-вторых, позволять предвидеть ранние стадии конкретного возрастзависимого заболевания. И, наконец, быть доступными для большинства пациентов по стоимости и минимально инвазивными – не требовать серьезного вмешательства в организм или болезненной процедуры. На их основе мы можем прогнозировать ускоренное или замедленное старение индивида, отслеживать эффективность процедур, направленных на профилактику старения, таких как изменение диеты, образа жизни, увеличение физической активности, действенность геропротекторных[15] препаратов.
Биомаркеры старения представляют собой общий качественный и количественный индикатор функционального состояния человека, и в этом их ключевое отличие от факторов риска конкретных возрастзависимых патологий (сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера[16] или Паркинсона[17]), которым будет посвящена отдельная глава нашей книги.
Как отмечает профессор университета Джорджа Мейсона Анча Баранова, главное в биомаркере – максимальная предсказательная сила. Поэтому биомаркер вовсе не обязан иметь известную функциональную связь с процессом, который по нему оценивают. Например, до сих пор не ясна функция используемых в клинике онкомаркеров CEA[18] и PSA[19] или биологическое значение маркера сахарного диабета HbA1c[20]. Однако это нисколько не уменьшает их значение в выявлении серьезных заболеваний.
При поиске потенциальных биомаркеров выяснилось, что достаточно трудно выбрать какой-либо один показатель в качестве биомаркера старения, который удовлетворял бы всем этим критериям. Каждый биомаркер имеет как свои преимущества, так и ограничения. Поэтому оценка биомаркеров скорости старения должна быть комплексной.
В настоящее время развиваются подходы, в которых предлагается использовать совокупность нескольких десятков биомаркеров.
Приведем пример, поясняющий необходимость комплексного подхода, хотя он и из другой области. Если нам предложат оценить, что изображено на компьютерной фотографии, но вместо целой картинки дадут посмотреть лишь кусочек в пару десятков пикселей[21], сможем ли мы это сделать? Вероятно, нет. Так и выявление наследственной предрасположенности к различным заболеваниям требует анализа сотен тысяч однонуклеотидных полиморфизмов ДНК[22], а степень старения организма должна оцениваться по отклонениям от нормы многих тысяч показателей крови, мочи, слюны, кожи, физиологических параметров тела, когнитивных функций. Исследования подтвердили, что многомаркерный алгоритм дает более достоверную картину изменений, чем основанный на каком-либо одном маркере.
В настоящий момент можно выделить четыре основных подхода к разработке биомаркеров старения человека: клинический, экспериментальный, «омиксный» и интегративный.
Советский геронтолог В.М. Дильман в 1987 году опубликовал книгу «Четыре модели медицины», в которой обосновал использование достаточно простых методов оценки преждевременного старения организма, применимых в повседневной клинической практике. Повышенная масса тела или, точнее, содержание жира в теле, которое косвенно может быть рассчитано по показателю роста, массы тела и данных измерения толщины кожно-жировых складок, позволяет судить о склонности к целому ряду серьезных заболеваний (сердечно-сосудистым, сахарному диабету 2-го типа, инсульту[23], остеоартриту[24], гипертонической болезни[25]). Общий уровень в крови липопротеидов[26] и триглицеридов[27] – маркер предрасположенности к атеросклерозу, коронарной болезни сердца[28], инфаркту миокарда[29], панкреатиту[30]. Отклонение от нормы уровня холестерина[31] и холестерина в составе липопротеидов низкой плотности[32] – предрасположенность к атеросклерозу, коронарной болезни сердца. Превышение над нормой количества глюкозы в плазме крови натощак (≥ 6,1) и через 2 часа после приема внутрь 75 г глюкозы[33] (≥ 11,1) говорит о сахарном диабете 2-го типа. Величина артериального давления сигнализирует о вероятности сердечно-сосудистых заболеваний, риске инсульта, коронарной болезни сердца.
Исследования, выполненные в ведущих лабораториях мира в последние годы, позволили выявить более тонкие изменения, по которым можно оценить скорость старения организма. Поскольку не все они успели найти клиническое применение, отнесем их к группе экспериментальных (рис. 1).
Рис. 1. Группы экспериментальных биомаркеров старения.
Изменения на клеточном уровне
Прежде чем раскрыть сложную и многогранную тему молекулярных и клеточных биомаркеров старения, хотелось бы напомнить читателю, как устроена живая клетка, и ввести ключевые понятия, которые встретятся далее в книге.
Кирпичиком жизни на Земле является клетка. Именно она несет в себе все отличительные свойства живого – способность самовоспроизведения, обмена веществ, хранения и передачи наследственной информации. Живая клетка больше всего похожа на крупный химический завод, в котором параллельно осуществляется множество химических процессов. Чтобы один процесс не мешал другому (а некоторые из них могут быть взаимоисключающими), пространство клетки разделено на изолированные отсеки – органеллы[34]. Например, функцию клеточного дыхания[35] (выработки энергии для жизненных процессов) выполняют органеллы, называемые митохондриями, за хранение инструкций для создания белков отвечает ядро; адресную доставку, созревание и сортировку наномашин внутри клетки, поглощение и перемещение веществ в клетку и из клетки совместно выполняют эндоплазматическая сеть[36] и аппарат Гольджи[37]; функцию утилизации устаревших конструкций берут на себя лизосомы. Барьерную функцию между отсеками, а также между клеткой и внешней средой выполняют мембраны, тонкие пленки, в основном состоящие из жиров, холестерина и некоторого количества специализированных белков. Что же производит этот необычный «завод»? Он делает все необходимые для жизни самой клетки детали и осуществляет их сборку.
Важнейшим продуктом жизнедеятельности клетки являются макромолекулы – органические полимеры, составленные из повторяющихся простых блоков. Например, белки (или протеины) состоят из чередующихся между собой 20 различных аминокислот. В зависимости от длины и состава последовательности аминокислот каждый белок обладает своей особой функцией. Общее количество функций белков огромно. Например, белок гемоглобин переносит кислород, белки коллаген и эластин придают упругость стенке сосуда, кератин – защищает покровы тела от механического повреждения. Есть белки, которые служат переносчиками сигналов между клетками (пептидные гормоны, цитокины) или играют роль приемников таких сигналов (рецепторы). Однако наиболее разнообразны белки-ферменты, которые ускоряют каждый свой аспект метаболизма (образование или расщепление того или иного сахара, аминокислоты, макромолекулы). В отсутствие ферментов биохимические процессы в клетке шли бы в тысячи раз медленнее, если вообще были бы возможны. Иногда ферменты собираются в большие нанофабрики, такие как рибосомы (заведующие сборкой новых белков, согласно инструкциям, поступающим из клеточного ядра), протеасомы (фабрики по утилизации просроченных или избыточных белков), сплайсосомы (наномашины для доработки инструкций – матричных РНК).
