У двух кортикоидов в положении 11 отсутствует атом кислорода. Один из таких кортикоидов, который Рейхштейн выделил из надпочечников быка, отличался от кортикостерона именно отсутствием этого атома кислорода. Но вполне разумным причинам это соединение было названо дезоксикортикостероном или, сокращенно, ДОК. ДОК не занимается хранением глюкозы в печени, поле его деятельности поддержание водного и электролитного равновесия. Этот гормон стимулирует реабсорбцию соли в почечных канальцах и задерживает калий в клетках, поддерживая тем самым должный уровень внеклеточной жидкости.
Кортикоиды разделяют на две группы - на те, которые, подобно кортикостерону и кортизону, имеют в положении 11-й атом кислорода и называются глюкокортикоидами, поскольку регулируют содержание гликогена в печени, и на те, которые, подобно ДОК, не имеют атома кислорода в 11-м положении и называются минералокортикоидами, поскольку регулируют минеральный обмен.
Минералокортикоиды играют более важную роль в поддержании жизнедеятельности, чем глюкокортикоиды, поскольку было показано, что введение адреналэктомированным крысам ДОК позволяет дольше поддерживать их жизнь, чем введение кортикостерона.
В 1955 году, больше чем через десять лет после открытия четырех глюкокортикоидов и двух минералокортикоидов, произошло сенсационное открытие. Из надпочечников был выделен еще один минералокортикоид. Он вырабатывается корой надпочечников в очень малых количествах, чем и объясняется такая задержка с его открытием. Однако это очень мощный минералокортикоид. При испытаниях на адреналэктомированных крысах было показано, что он в 25 раз мощнее, чем ДОК.
Новый минералокортикоид отличался и необычным строением. Во всех других кортикоидах атом углерода в 18-м положении связан с тремя атомами водорода, образуя метильную группу. Было выяснено, что в новом соединении углерод-18 связан с атомом кислорода и атомом водорода. Эта группа называется альдегидной, поэтому соединение было названо альдостероном.
Кроме того, в отличие от других минералокортикоидов, альдостером содержит кислород в положении 11. Это должно делать альдостерон глюкокортикоидом, но такого не происходит благодаря тому, что альдегидная группа у 18-го атома связывается кислородом в 11-м положении и нейтрализует его. Видимо, в этом и заключается смысл существования альдегидной группы в положении 18.
Вся ситуация может показаться странной. Зачем помещать в положение 11 кислород, а потом конструировать молекулу таким образом, чтобы нейтрализовать этот атом? Почему бы просто не удалить этот атом? Почему это так, мы пока не знаем, но мы знаем, что присутствие атома кислорода в 11-м положении и его последующая нейтрализация позволили создать более мощный минералокортикоид, чем те, у которых нет атома кислорода в 11-м положении.
Различные кортикоиды - все вместе и по отдельности - можно использовать при недостаточности коры надпочечников, так же как используется инсулин при сахарном диабете. Это не делает кортикоиды столь же важными, как инсулин, поскольку заболевания надпочечников не так распространены, как диабет.
Естественно, что после выделения кортикоидов началось их всестороннее изучение и попытки применить при различных болезнях обмена веществ.
Действие гормонов бывает иногда столь разнообразным, что никогда нельзя заранее сказать, не окажет ли он какое-то непрямое действие, которое сможет облегчить те или иные симптомы, если не обеспечить излечение. Никто не замечал в кортикоидах ничего необычного до 1948 года, когда кортизон стал доступен в больших количествах. Американский врач Филипп Шоуэлтер Хенч, работавший в группе Кендалла, попробовал лечить кортизоном ревматоидный артрит. К его удивлению, кортизон оказал выраженный эффект. С его помощью удалось облегчить состояние и самочувствие больных.
Было о чем подумать. Артрит - это обездвиживающее и весьма мучительное заболевание. Он может поразить любого человека, и не существует методов его излечения. Всякое вещество, которое сможет облегчить боль и сделать возможными движения в суставах, прославится в веках, даже если и не наступит полного выздоровления. В связи с этим Хенч в 1950 году вместе с Кендаллом и Рейхштейном получил Нобелевскую премию по медицине и физиологии.
Кортизон используется также для лечения кожных заболеваний, при лечении подагры. Его применяют и как противовоспалительное средство. Несмотря на это, в отличие от инсулина, кортизон так и не заслужил почетного звания спасителя человечества. При его применении всегда существует опасность развития нежелательных побочных эффектов. Врачи должны применять его с большой осторожностью. Наиболее консервативные из докторов вообще не применяют кортикоиды, если можно избежать их назначения.
Поскольку молекулы кортикоидов просты по сравнению со сложными белковыми цепями, появилась возможность экспериментировать и создавать синтетические стероиды, не существующие в природе. Вот только один пример. Был синтезирован стероид, в котором к атому углерода в положении 9 был присоединен атом фтора, в результате чего был получен глюкокортикоид в 10 раз более активный, чем любой из природных глюкокортикоидов. К сожалению, побочные эффекты при применении этого синтетического вещества тоже встречаются намного чаще и являются намного более выраженными.
АКТГ
Выработка кортикоидов не контролируется петлей обратной связи, как, например, выработка инсулина, которая управляется уровнем глюкозы, который определяется воздействием инсулина, или выработка паратиреоидного гормона, который регулирует высвобождение из костей кальция, который, в свою очередь, управляет содержанием гормона в крови. Напротив, так же как в случае с тиреоидным гормоном, для регуляции синтезам высвобождения кортикоидов в дело вступает вторая железа, и опять-таки это передняя доля гипофиза.
В 1930 году было замечено, что у животных, которым удаляли гипофиз, атрофировалась кора надпочечников. Было также выявлено, что если таким животным вводить экстракт передней доли гипофиза, то в них начинало стремительно падать содержание холестерола, который уходил на образование кортикоидов.
Эта же связь имеет место и во взаимодействии гипофиза со стрессом, то есть с внезапными неблагоприятными изменениями в окружающей среде, Экспозиция к холоду или механическая травма, кровотечение или бактериальная инфекция - все это примеры стресса. В этих условиях организм должен быстро и радикально перестроить обмен веществ, чтобы выжить, и главное бремя по осуществлению таких изменений лежит на кортикоидах. Во всяком случае, под воздействием стресса содержание холестерола в надпочечниках резко падает, а значит, в это время синтезируются кортикоиды, готовые во всеоружии встретить стресс.
У животных с удаленным гипофизом такая реакция на стресс отсутствует. Даже если кора надпочечников нормально функционирует, то все равно ничего не происходит. Очевидно, в передней доле гипофиза содержится какое-то вещество, стимулирующее работу коры надпочечников.
Гормон, выполняющий эту миссию с полным основанием называется адренокортикотропным (то есть питающим кору надпочечников) или, сокращенно, ЛКТГ. В конце 40-х годов, когда было обнаружено, что кортизон эффективно подавляет боль при ревматоидном артрите, было сделано еще одно открытие - оказалось, что АКТГ делает это не менее эффективно. Он делает это не сам, он стимулирует кору надпочечников, а та вырабатывает дополнительное количество кортикоидов, которые и облегчают страдание. Новое название попало на передовые газетные полосы; все только и говорили о чудодейственном лекарстве, особенно, видимо, потому, что его аббревиатуру было так легко произнести.
Ученые начали исследовать молекулярную структуру нового соединения, и в начале 50-х годов был установлен молекулярный вес ЛКТГ. Он оказался рапным 20 000. Это кажется слишком много для полипептидного гормона, и вскоре было обнаружено, что если расщепить исходную молекулу кислотой или протеолитическими ферментами, то можно получить фрагменты, обладающие полноценной биологической активностью исходного целого гормона. Такие фрагменты получили название кортикотропинов. Выяснилось, что один из них содержит 39 аминокислотных остатков, расположенных в такой последовательности:
Ser tyr ser met glu his phe arg try gly lys pro val gly lys lys arg arg pro val lys val tyr pro –asp gly ala glu asp gluNH2 leu ala glu ala phe pro leu glu phe
Кортикотропин
Этот кортикотропин, полученный из надпочечника свиньи, можно укоротить еще больше без потери биологической активности. Полноценную активность сохраняет даже фрагмент, состоящий из первых 24 аминокислотных остатков. В 1963 году сообщили о фрагменте из 17 аминокислотных остатков, который обладал одной десятой частью стимулирующей синтез кортикоидов активностью нативного АКТГ, но некоторые его другие свойства новый фрагмент сохранил в полном объеме. Однако, если удалить с левого конца один-единственный остаток серина, то всякая кортикотропная активность исчезает полностью.
