Я захотел узнать, почему лишь у некоторых носителей развивается язва. Мы показали, что штаммы H. pylori довольно разнообразны, но не знали, как это разнообразие сказывается на вызывании конкретным штаммом язвенной болезни. Например, большинство из нас – носители бактерии E. coli (кишечной палочки), которая в основном безвредна. Лишь очень немногие ее типы опасны, потому что несут гены, кодирующие специальные белки, называемые факторами вирулентности. Именно они и вызывают болезни. Нам было интересно, есть ли у каких-нибудь штаммов эти самые факторы вирулентности. Могла ли разница между ними объяснить, почему одни заболевают, а другие – нет? Было ли отмеченное разнообразие клинически важным?
После двух лет исследований в H. pylori был найден белок, который подходил по всем пунктам{110}. Он практически всегда присутствовал в штаммах, которые находили в желудках людей с язвой. У здоровых присутствовал в 60 % случаев. Условие опять-таки оказалось необходимым, но недостаточным. Тем не менее это было важной уликой. Сможем ли мы найти ген, кодирующий этот белок? В 1989 году была создана «библиотека» генов H. pylori в клетках E. coli. Это означает, что мы использовали E. coli в качестве микроскопических фабрик по производству данных белков. Каждая клетка вырабатывала всего один-два из 1600 (примерно). Затем мы взяли сыворотку крови человека с положительным анализом на эти микробы (опять-таки у меня) и провели скрининг библиотеки, чтобы выяснить, производят ли какие-либо E. coli белки, которые распознают мои антитела. Иными словами, отправились на рыбалку, и добыча попалась крупная. Первый же распознанный клон кодировал тот самый белок, ассоциируемый с язвенной болезнью. Мы назвали его CagA – по аббревиатуре «цитотоксин-ассоциированный ген» (cytotoxin-associated gene){111}.
Позже стало понятно, как хитроумны эти микробы. Вирулентные штаммы содержат скопление генов, которые не только вырабатывают активные белки вроде CagA, но и формируют систему для их впрыскивания из бактериальных клеток в клетки носителя. Это означало, что мои клетки H. pylori вырабатывали белок CagA и постоянно впрыскивали его в клетки стенок желудка. Отсюда и воспаление, что, с моей тогдашней точки зрения, было совсем не хорошо.
Второе открытие – во всех штаммах присутствует H. pylori белок, который, если содержится в достаточном количестве, пробивает отверстия в эпителиальных клетках, устилающих стенки желудка. У некоторых они получаются шире, чем у других. В такой ситуации выделяется белок, который назвали VacA{112}.
* * *
Изучив труды Маршалла и Уоррена по связи H. pylori с язвенной болезнью и гастритом, мы решили рассмотреть еще один возможный вариант: связан ли микроб с раком человеческого желудка – главным его бичом. Это ужасная болезнь. После постановки диагноза шансы пациента прожить еще хотя бы пять лет не превышает 10 %. В 1900 году смертность этой болезни была в США на первом месте среди всех раков. Он по-прежнему занимает второе место по раковой смертности в мире, уступая лишь легким.
В 1987 году мы попытались убедить Национальный институт рака провести совместное исследование, посвященное связи H. pylori с раком желудка, но нам отказали. А через два года{113} со мной связался доктор Абрахам Номура, глава Японо-гавайского центра изучения рака, расположенного в Гонолулу. Он и его коллеги стали первопроходцами в исследовании рисков болезней, подстерегающих японо-американцев, живущих на Гавайях. Ученый попросил разрешения воспользоваться нашим анализом, чтобы изучить риск рака желудка в присутствии H. pylori. Я ухватился за этот шанс.
В 1965–1968 году более 7400 японо-американских мужчин, родившихся в 1900–1919 годах, записались в Кардиологический исследовательский центр Гонолулу. Ветераны 442-го полка, доблестно сражавшегося на стороне США во Второй мировой войне, были для меня героями с тех самых пор, как в детстве я прочитал о них книгу Джеймса Миченера «Гавайи». Когда служащих, живших на Западном побережье США, поместили в исправительные лагеря, эти люди рисковали жизнью и здоровьем (некоторые потеряли или то, или другое), чтобы защитить страну. Одним из них был покойный сенатор Дэниэл Иноуи.
К 1989 году удалось собрать и заморозить образцы крови почти 6000 из этих ветеранов. К этому времени как минимум у 137 развился рак желудка; 109 были доступны для исследования. Мы сопоставили их со 109 мужчинами, у которых не было рака желудка, и проверили кровь на антитела к H. pylori. Одним из достижений стало то, что образцы крови в среднем были собраны более чем за двенадцать лет до постановки диагноза «рак». Такой временной промежуток мог служить доказательством причинно-следственной связи.
Нас интересовали два простых вопроса: у кого в желудке жили H. pylori уже в 60-х годах, и у кого этот организм повлиял на последующее развитие рака?
Результаты оказались ошеломляющими. Мы обнаружили, что у давнишних обладателей H. pylori рак желудка в течение 21 года развивался в шесть раз чаще. Я презентовал это открытие как «запоздалый прорыв» на той же конференции, на которой за восемь лет до этого Маршалл представлял свои данные о язвенной болезни. Параллельные исследования, проведенные в Калифорнии и Англии, дали тот же результат. Позже мы узнали, что у носителей штаммов с белком cagA риск выше еще в два раза{114}.
Вскоре стало ясно, что H. pylori находится в желудке не просто так. Его присутствие оказалось предпосылкой к развитию рака. В 1994 году, основываясь, в том числе, на нашей работе, Всемирная организация здравоохранения объявила H. pylori канцерогеном класса I из-за ее связи с болезнью. Вышло как с курением и раком легких: в наличии причинно-следственной связи не осталось никаких сомнений.
Неудивительно, что по всему миру поверили: «хорошая Helicobacter pylori – мертвая Helicobacter pylori»{115}. От язвенной болезни до рака – все указывало на то, что бактерия вредна для человека. Медики начали искать ее у пациентов с любыми симптомами болезней желудочно-кишечного тракта, и, если находили, уничтожали курсами антибиотиков. Отчасти это обосновывалось боязнью рака, отчасти – необходимостью вылечить симптомы. Но за исключением язвенной болезни клинические испытания не показывали улучшения, кроме случайного. Тем не менее все с радостью уничтожали H. pylori, едва найдя ее.
* * *
Несмотря ни на что многие годы меня продолжал занимать вопрос: как Уоррену удалось обнаружить связь H. pylori с гастритом, ведь ее долго никто не замечал? В конце концов, я вспомнил, что патологи XIX века находили эти изогнутые и спиральные организмы в желудках буквально у всех. Через сто лет, в конце 70-х, в регионе Австралии, где работал Уоррен, они были лишь у половины взрослого населения. В других развитых странах наблюдалась та же картина: H. pylori и связанное с ним заболевание было только у определенной доли населения.
В то же время после исследований, проведенных в Африке, Азии и Латинской Америке, стало понятно, что H. pylori носят в себе почти все взрослые. У них словно остались желудки XIX века, а у нас, «развитых народов» – XX-го.
Я совершил логический прыжок: Уоррен сумел обнаружить связь с гастритом, потому что H. pylori встречалась уже не у всех – древний организм{116} вымирал. Другие ученые обратили внимание, что у молодых людей бактерия встречалась реже, и это считалось признаком прогресса – в какой-то мере так и было.
Наши недавние исследования показывают, что у большинства американцев, родившихся в начале XX века, бактерия в желудке присутствовала. А сейчас обнаруживается лишь у 6 % детей, появившихся на свет после 1995 года. Похожие тенденции отмечены в Германии и Скандинавии. Собственно, куда ни посмотри, H. pylori исчезает, быстрее всего – в развитых странах. Различия основаны не на географии, а, скорее, на общественном и экономическом положении. У бедных людей она присутствует чаще, чем у богатых. Тенденция наблюдается во всем мире. Считается, что жить без H. pylori так же хорошо, как например, иметь много денег.
Но почему микроб исчезает? Почему организм, который так долго жил практически во всех наших предках в качестве доминирующей желудочной бактерии, пропадает? Ответ можно уместить в два слова: современная жизнь. Упорный колонизатор сталкивается с двумя крупными биологическими проблемами: как передаваться новому носителю и как удержаться в нем до следующей передачи.
Самый главный сдерживающий фактор – передача. H. pylori живет только в людях. Как уже говорилось ранее, мы не можем получить ее от домашних или сельскохозяйственных животных и из животной пищи, как другие мигрирующие организмы вроде Salmonella; нет ее и в почве. Главный резервуар – человеческий желудок. Микроб перебирается из одного в другой, а единственный способ сделать это – пробраться выше или ниже по пищеварительному тракту.
