не отличались от тех, что встречаются в мозге больных Альцгеймером. Когда ученые проверили этих мышей на когнитивные способности, то провели еще одну параллель — накопление бляшек сопровождалось заметным ухудшением ориентации в пространстве и потерей памяти. Как и у людей, симптомы болезни проявлялись у мышей лишь во взрослом возрасте. В детстве и юности зверьки были абсолютно здоровыми и развивались совершенно нормально. Дальнейшие исследования выявили и другие признаки в поведении мышей, характерные для пациентов с болезнью Альцгеймера: нарушенный ритм сна и бодрствования, гиперактивность и бросающаяся в глаза стереотипия движений. Кроме того, была заметно повышена концентрация гормонов стресса. Итак, единственный ген приводил к тому, что мыши демонстрировали симптомы и течение заболевания, вполне сопоставимые с теми, что наблюдаются у людей.
Когда результаты этого исследования появились в печати, мы как раз занимались изучением влияния суперобогащенной обстановки на поведение и самочувствие мышей. Собрав междисциплинарную научную команду, куда вошли исследователи мозга, врачи и специалисты по биологии поведения, мы сформулировали вопросы: не будет ли обогащенная, наполненная разнообразными раздражителями обстановка позитивно влиять и на «мышей с Альцгеймером»? И не может ли быть, что развитие и протекание симптомов заболевания определяются взаимодействием генов и окружающей среды, а не безусловно предопределены наличием дефектного гена APP?
Канадские коллеги передали нам часть своих «мышей с Альцгеймером», за что мы им были очень признательны. Первое, что мы сделали, — путем целенаправленного скрещивания создали целую колонию таких животных, чтобы затем проверить, будет ли на них позитивно влиять обогащение условий среды. Для этого мы сравнили между собой две группы «мышей с Альцгеймером». Зверьки одной группы жили в нормальных средних условиях содержания, какие применяются для разведения мышей во всем мире. Мыши другой группы жили в обогащенных клетках, в которых дополнительно каждый день открывалась дверь, и мыши на несколько часов попадали в игровую комнату. Там находились самые разнообразные приспособления: колесо для бега, лестница, запутанные трубы, мячики и платочки. Для еще большего разнообразия и стимуляции все это оборудование каждый день меняли. Мышам такое жилое помещение явно понравилось — они быстро осваивали предлагаемые объекты и активно использовали их.
Действительно, такое обогащение условий среды оказало на мозг позитивное воздействие. Как продемонстрировали коллеги из медицинского факультета, у мышей, живших в обогащенном и стимулирующем мире, откладывалось гораздо меньше амилоидных бляшек, чем у мышей из стандартных условий содержания. Вместо этого их мозг продуцировал существенно больше новых нервных клеток, которые, как предполагается, могут противодействовать негативному влиянию болезни Альцгеймера. Кроме того, были активированы самые различные механизмы защиты нервных клеток. Что касается поведения, то мыши из обогащенной обстановки были значительно любознательнее и обследовали новую территорию намного быстрее. В исследованиях других рабочих групп сообщалось также о более высокой способности к обучению.
Еще раз подтвердилось: генетическая предрасположенность к определенным признакам — это одно, а ее реализация — совершенно другое. Хотя дефектным геном APP обладали все животные, но развитие и проявление заданной им болезни определялось сочетанием генетики и окружающих условий. Обогащенная, полная стимулов среда хотя и не могла полностью воспрепятствовать появлению симптомов болезни Альцгеймера, однако служила в высшей степени эффективным буфером.
Затем мы предположили: а что, если предложить «мышам с Альцгеймером» не просто обогащенную клетку с доступом к играм, а нечто грандиозное, вроде амбара? Может быть, такое великолепное, практически естественное местообитание приведет к тому, что симптомы Альцгеймера вообще не проявятся? Мой коллега Ларс Левейоханн взялся за решение этой задачи и провел целую серию исследований.
В первую очередь он выстроил большой вольер площадью в добрые 3 кв. м и более 2 м в высоту. Пять уровней, связанных между собой лестницами и канатами, создали структуру помещения. На земле и на полу всех пяти уровней были разложены многочисленные предметы — пластиковые укрытия, трубы, гнездовые боксы, кирпичики и бумажные платочки. По всему помещению были установлены постоянно наполняемые кормушки и бутылки с водой. В этом вольере с самого своего рождения находилось около 30 мышей обоего пола, из которых у почти 40 % ген APP был подвергнут мутации. Остальные животные были генетически идентичны, однако не имели «гена Альцгеймера». Опытные наблюдатели, не знавшие, кто именно из мышей нес в себе «ген Альцгеймера», детально регистрировали, как вели себя испытуемые животные. Наблюдения длились около 450 часов.
Результаты исследований мозга разочаровали: прекрасная, почти естественная обстановка со всеми ее стимулами вовсе не привела к тому, чтобы амилоидные бляшки прекратили формироваться. Совсем наоборот: у этих мышей появлялось даже больше патогенных отложений, чем у тех, которые провели всю жизнь в скудной стандартной среде. Зато настоящую сенсацию дал анализ поведения: поведение мышей с дефектным геном APP, имеющих согласно исследованиям мозга тяжелую патологию в отношении Альцгеймера, практически ничем не отличалось от поведения мышей без «гена Альцгеймера». Во взрослом возрасте между теми и другими не было никакой разницы ни в приеме пищи, ни в уходе за собой, ни в строительстве гнезда. Практически не отличались они также в социальном поведении и уровне агрессии. Обе группы мышей проявляли сходный уровень любознательности, и примечательно, что ни одна мышь не демонстрировала таких нарушений, как стереотипия движений. Отдельным «мышам с Альцгеймером» удалось даже занять в своих социальных группах высшие иерархические позиции и успешно охранять свою территорию. Последующие исследования, при которых поведение всех животных регистрировали с помощью автоматизированной системы 7 дней в неделю и 24 часа в сутки, подтвердили эти данные. Этому соответствовало и то, что в таких условиях «мыши с Альцгеймером» не отличались от здоровых и по концентрации гормонов стресса.
В целом жизнь в условиях, максимально приближенных к естественным, привела к тому, что несмотря на генетическую расположенность к болезни Альцгеймера и вопреки многочисленным патогенным бляшкам в мозге ни малейших отклонений в поведении животных не происходило. Почему это так, сказать с уверенностью пока нельзя. Возможно, активный образ жизни в стимулирующей среде привел к массовому появлению новых нервных клеток, которые в качестве так называемого «когнитивного резерва» противодействовали болезни Альцгеймера. Но что еще раз точно подтвердили эти результаты — поведение не предопределяется генами, оно является результатом совокупного действия генов и условий окружающей среды.
Совместное действие генов и окружающей среды: чему нас учит ген переносчика серотонина
Одним из лучших примеров совокупного влияния генов и
