Масштабное переосмысление роли микробиома в иммунных механизмах начинается с отказа от идеи, которая стоит почти за всеми обывательскими разговорами о нашем иммунитете. Эта идея – еще одно наследие микробной теории.
Внутренняя война
Почти все знают об иммунной системе следующее. Сегодняшняя официальная медицина – это война с болезнями, и иммунная реакция – первая линия обороны, помогающая нам бороться с вторжением смертоносных микробов. Мир молекул и клеток становится полем битвы, где звучат сигналы тревоги, где враги ведут наступление, где проводится мобилизация, осуществляются операции «Найти и уничтожить», где можно встретить прирожденных убийц. В одной весьма расхваленной детской книге 1990-х годов говорится: «Мы расскажем вам подлинную историю о замечательных защитниках вашего тела, о героическом отряде клеток, помогающих вам сохранять здоровье и хорошую физическую форму благодаря тому, что они постоянно сражаются со всевозможными захватчиками-микробами. Каждую секунду, каждую минуту, каждый час, каждый день вашей жизни ведут они свой бой…»[89].
И это не просто распространенное заблуждение. В учебниках для медицинских вузов и даже в научных статьях иммунологов звучат те же идеи. Они являются столь основополагающими, что часто их принимают как должное, особенно не задумываясь. Упомянутый образ войны – фирменный знак иммунологии. А вот другая часто используемая базовая идея: иммунная система работает, проводя разграничение между клетками (или антигенами), маркированными как «свое» и «не свое». Что ж, это вполне укладывается в представление о неизбежном конфликте, ведь именно таким образом вы сумеете выяснить, с кем же, собственно, предстоит сражаться[90]. Антрополог Эмили Мартин, много общавшаяся с иммунологами в 1980-е годы, подметила: даже те, кому не очень-то по душе все эти военные метафоры, не представляют себе, как их избежать. Один из таких специалистов заключил: «В иммунной системе не происходит разумного диалога». Впрочем, его успокаивает мысль, что она «ведет справедливую войну»[91].
Деятельность иммунной системы во всей ее клеточной сложности дарит нам массу открытий, которые не совсем укладываются в такую схему. Однако предлагаемые ее замены пока не очень-то убедительны: вряд ли они будут работать лучше. В 1990-е годы на короткое время вошла в моду идея, согласно которой иммунный отклик провоцируется «ранением или оскорблением», которые наш организм регистрирует как сигнал опасности, но эта гипотеза не прижилась[92].
Теперь же довольно-таки внезапно ученые и медики стали воспринимать иммунную систему совсем иначе. Поговаривают о «парадигматическом сдвиге» или даже о «революции»[93] в научном мышлении. Вероятно, одной из причин такой революции стало наше осознание того, что в нашем теле и на нем постоянно присутствует гигантское число клеток, которые кажутся скорее «чужеродными», нежели «своими», однако мы вовсе не ведем с ними войну: напротив, пускаемся на всевозможные ухищрения, дабы заманить их к себе в качестве жильцов. И для иммунной системы они совсем не враги-захватчики. Но каковы же их отношения? Чтобы попытаться ответить на данный вопрос, нужно внимательнее вглядеться в то, как устроена иммунная система.
Краткий путеводитель по иммунной системе
Иммунные функции не выполняет какой-то один орган. В иммунную систему входят тимус и селезенка (довольно таинственные органы), костный мозг, лимфатические узлы и другое. Иммунная система не локализована в каком-то определенном месте. Чтобы выполнять свою работу, она должна быть представлена по всему организму. В крови, поте и слезах содержатся иммунные молекулы. Благодаря развитию микробиомной науки ученые обратили особое внимание на две другие зоны, весьма важные для иммунной деятельности: на кожу, а главное – на кишечник (который, вероятно, вообще является самым крупным иммунным органом, как ни странно это звучит).
Что же такое «деятельность иммунной системы»? Самый первый – и довольно беспомощный – ответ таков: эта деятельность включает в себя множество самых разных вещей. Иммунная система – штука древняя, как и бактерии. Мы уже знаем, что первые многоклеточные, формировавшиеся как отдельно действующие существа, постоянно находились в окружении одноклеточной жизни, а значит, им требовались способы распознавания того, какие из соседствующих с ними клеток входят в клуб избранных, а какие – нежелательные гости[94].
Столкнувшись с необходимостью проводить такое базовое разделение, наша иммунная система в процессе чрезвычайно долгой эволюции постепенно выработала целый ряд многочисленных механизмов идентификации, распознавания и отклика. Наша теперешняя версия иммунитета довольно-таки сложна. Причина такой сложности – отчасти в необходимости распознавать великое множество разновидностей чужеродного материала посредством рецепторов, форма которых приспособлена для работы с конкретной разновидностью чужаков. Впрочем, эту задачу природа решила с блистательной простотой, снабдив нас небольшим набором генов, управляющих формированием «гипервариабельных» фрагментов молекул-антител (и определяющих, какой будет структура этих фрагментов). Обмениваясь порциями ДНК, небольшое число генов способно создавать практически неограниченный диапазон белковых форм, соответствующих любой химической структуре, какая только может объявиться в организме. Так удалось решить проблему «генератора разнообразия» (термин «generator of diversity» давно существует в англоязычной литературе, иногда его даже сокращают до GOD)[95].
Не забудем также, что клетки разными путями следят за своим окружением, по-разному откликаются на сигналы (когда такой отклик необходим) и – это не менее важно – такие отклики тоже регулируются по-разному. Поэтому разобраться в механизмах работы иммунной системы не так-то просто.
Не будем брать полный перечень иммунных приспособлений, чтобы поговорить о том, как микробиом связан с иммунной системой: для такого списка потребовалась бы отдельная книга. Впрочем, полезно вкратце перечислить основные компоненты.
Весь этот ансамбль клеток, сигналов и откликов можно разделить на две большие категории. Система врожденного иммунитета – относительно простой аппарат распознавания и реакции, с которым мы появляемся на свет. Это наиболее древняя часть иммунного механизма, но ее открыли совсем недавно – в конце 1990-х годов. Она вырабатывает клетки, способные распознавать присутствие бактерий по характерным молекулам, находящимся на поверхности микроорганизмов. В числе подобных клеток – рецепторы, предназначенные для обнаружения таких молекул, как липополисахариды, располагающиеся на внешней мембране у некоторых бактерий. Иммунные клетки, обладающие рецепторами, обычно оснащены и для того, чтобы вырабатывать антимикробные вещества. Да, всё это напоминает оборонительную машину, о которой мы говорили выше. Обнаружить опасных захватчиков и уничтожить их! Подавляющее большинство многоклеточных наделено лишь таким иммунным аппаратом, и он, судя по всему, работает сравнительно неплохо. Любопытно, что у животных (за немногими исключениями, к которым относятся главным образом термиты) микробиом устроен просто.
За остальную часть нашего иммунитета отвечает другая ветвь – адаптивная иммунная система. В эволюционном смысле она появилась позже, однако в ней есть компоненты, которые биологи открыли за десятки лет до того, как наука узнала о существовании более древней иммунной системы. Адаптивная иммунная система реагирует на менее распространенные угрозы в основном благодаря тому, что в ней содержатся чрезвычайно многообразные клетки, вырабатывающие антитела; каждая из таких клеток начинает быстро размножаться, если ее уникальные антитела встречаются с ее уникальным соперником. У большинства клеток адаптивной системы такая встреча никогда не происходит, но те, кому она все-таки выпадет, в результате проходят через целую череду процессов развития, которые способствуют уничтожению соответствующего антигена и в будущем поддерживают повышенное содержание данного антитела – как своего рода «памятную записку». Вот почему работают вакцины: они готовят адаптивную иммунную систему к определенным опасностям, которые могут встретиться ей в будущем. Мы вкладываем немало ресурсов в построение этой системы иммунологической памяти и распознавания. Количество молекул иммуноглобулина в одном миллилитре нормальной крови в 1000 раз выше, чем число человеческих клеток во всем организме (10 квадриллионов и 10 триллионов соответственно)[96]. Обе ветви иммунитета – система врожденного иммунитета и адаптивная иммунная система – управляют целой армией клеток многочисленных типов.
