Основным представителем группы анзамициновых антибиотиков является рифампицин (бенемицин, рифампин). Анзамицины (рифампицин, рифабутин и др.) обладают способностью нарушать синтез РНК у бактерий. Они избирательно связываются с РНК-полимеразой и подавляют начальную реакцию считывания кода ДНК, оказывая при этом в целом бактериостатическое действие на микроорганизмы (на высокочувствительные бактерии – бактерицидное). Спектр противомикробного действия рифампицина и других анзамицинов широк, но наиболее важным их качеством является активность против микобактерий туберкулеза, в том числе устойчивых ко всем другим противотуберкулезным средствам.
В спектре антимикробного действия преобладает влияние на грамположительную флору. К ним высокочувствительны: стафило-, стрепто-, пневмо-, менинго-, энтерококки, а также гонококки, гемофильная палочка, протей, примерно половина штаммов клебсиелл, большинство штаммов микобактерий туберкулеза, лепры и некоторых других (в том числе «атипичные» микобактерии). Чувствительны к рифампицину и аналогам хламидии. МПК для грамотрицательных бактерий несколько выше, чем для грамположительных, но могут находиться на границе реально достижимых. Эффективность против флоры, устойчивой к другим антибиотикам, хорошая сочетаемость с другими антибиотиками и прочими химиотерапевтическими препаратами со взаимным потенцированием эффекта и задержкой развития резистентности ставит рифампицин в ряд ценных противомикробных средств.
Слабой стороной основного представителя группы – рифампицина (и других анзамицинов) является очень быстрое развитие устойчивости микробов по ходу терапии, проводимой одним антибиотиком, в течение нескольких дней – недели от начала лечения. Вероятность и скорость возникновения резистентности резко уменьшаются при комбинировании рифампицина с ванкомицином, макролидами (стафилококки и другая грамположительная флора); с аминогликозидами, тетрациклинами, нитрофуранами – при инфицировании грамотрицательными бактериями.
Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ после приема внутрь, быстро проникает через биологические барьеры, создает высокие концентрации в легких, стенке ЖКТ, плевральном и перитонеальном эксудатах, в ликворе, в костях. После резорбции выделяется с желчью в просвет кишечника, затем снова всасывается в кровь, концентрация рифампицина в желчи достигает очень больших значений. В печени антибиотик почти полностью метаболизируется (около 70 % принятой дозы) и в значительном количестве выделяется кишечником в виде метаболитов. При нарушениях функции печени скорость метаболизма рифампицина замедляется. Одной из особенностей препарата является способность индуцировать образование в печени разрушающих его ферментов, в результате чего по мере лечения скорость инактивации антибиотика растет. Одновременно ускоряется инактивация барбитуратов, противосудорожных средств, антикоагулянтов, гормональных контрацептивов и других лекарств, биотрансформация которых идет по тому же пути. До 30 % антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде.
Основным показанием к применению рифампицина является туберкулез легких и других органов. Кроме того, препарат применяют при различных формах лепры, пневмониях, вызванных полирезистентными стафилококками, остеомиелите, инфекциях моче- и желчевыводящих путей, острой гонорее и других заболеваниях, при менингококковом носитель стве, а также в качестве противовирусного средства при комплексном лечении бешенства (в инкубационном периоде).
В связи с быстрым развитием устойчивости микробов рифампицин нецелесообразно назначать для монотерапии инфекций, несмотря на высокую чувствительность грамположительных возбудителей. В комбинациях же с другими антибиотиками рифампицин становится надежным средством терапии. При этом он пока считается антибиотиком резерва при полирезистентной флоре и при непереносимости основных препаратов. Побочные эффекты рифампицина немногочисленны. Иногда он оказывает неблагоприятное влияние на печень (преимущественно на фоне имеющейся патологии). При назначении внутрь нередко отмечаются диспептические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, поносы), особенно при продолжительном лечении. Возможно развитие лейкопении и тромбоцитопении, аллергических реакций. При лечении рифампицином слюна больных, мокрота, пот, моча, кал окрашиваются в оранжево-красный цвет.
Вопрос о применении рифампицина при туберкулезе рассматривается ниже.
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ
Рациональное комбинирование антибиотиков друг с другом и с прочими химиотерапевтическими средствами осуществляется в расчете на быстрое и надежное достижение лечебного эффекта в результате взаимного потенцирования их действия, расширение спектра.
Комбинированная химиотерапия показана в следующих случаях:
1) при острых, тяжелых, угрожающих жизни заболеваниях, инфекционная природа которых наиболее вероятна, а бактериологический диагноз затруднен (результаты его будут в лучшем случае через 48 ч) и ожидание приведет лишь к потере времени для наиболее результативной терапии. Состав комбинаций определяется локализацией и течением инфекции с учетом наиболее вероятных (статистически) возбудителей, надежности (минимум устойчивых штаммов) и динамикой процесса на фоне проводимого лечения;
2) при инфекциях, вызванных смешанной микрофлорой (перитонит, раневые, гинекологические инфекции и др.), все представители которой не подавляются одним антибиотиком – с целью достижения более полного лечебного эффекта и предупреждения суперинфекции устойчивыми к одному препарату бактериями;
3) при необходимости получения синергичного эффекта против одного возбудителя с умеренной чувствительностью к каждому из препаратов по отдельности и частым выявлением резистентных штаммов (стафилококки, синегнойная палочка, энтерококки и др.); смысл комбинирования нескольких антибиотиков состоит в воздействии на возбудителя «разными путями»;
4) для профилактики развития резистентности бактерий по ходу терапии и суперинфекции резистентными штаммами;
это относится к антибиотикам, к которым вторичная устойчивость развивается быстро (по стрептомициновому типу), «наигранными» механизмами такой устойчивости (например, усиленный синтез инактивирующих ферментов), передающейся плазмидами;
5) при ограниченном выборе и недоступности наиболее эффективных препаратов последних поколений;
6) при инфекциях, вызванных возбудителями, отличающимися низкой чувствительностью к большинству (или всем) антибиотикам; трудностями достижения эффективных концентраций в очаге инфекции; при особо опасных инфекциях с высокой контагиозностью.
Разумеется, приведенный перечень не охватывает все варианты причин для проведения комбинированной химиотерапии. В тех же случаях, где возбудитель установлен (микробиологически или по характеру болезни) и известно, что его чувствительность к антибиотикам практически не изменилась за последние десятилетия, предпочтение всегда отдают монотерапии оптимальным препаратом. Особой осторожности (вплоть до отказа) требует комбинирование антибиотиков, которые обладают однонаправленным побочным действием – нефротоксическим, ототоксическим, гепатотоксическим и т. п.
При проведении комбинированной терапии нередко возникает вопрос о совместимости растворов антибиотиков в одном шприце, системе для вливаний с другими препаратами разных классов. В этом отношении антибиотики оказываются достаточно капризными средствами. Так, например, бета-лактамы несовместимы с левомицетином, макролидами, аминогликозидами, тетрациклинами, полимиксинами, ванкомицином и рядом других; примерно такая же картина наблюдается и во взаимоотношениях других антибиотиков. Кроме того, все они несовместимы с гепарином, дексаметазоном, барбитуратами, солями кальция, сосудосуживающими средствами, фенотиазинами и пр. Запомнить все это невозможно, а каждый раз искать сведения в справочниках некогда. Потому соблазн облегчить долю больного, уменьшив число инъекций за счет совместного введения препаратов в одном растворе может принести не облегчение, а вред.
Отсюда нужно считать за правило: каждый антибиотик (и другие химиотерапевтические средства) должен вводиться парентерально самостоятельно в своем шприце, в своем инфузионном растворе. Это относится и к использованию растворов препаратов ингаляционно, в полости и т. п. Экономия на самочувствии больного может обойтись слишком дорого!
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Синтетические вещества, несуществующие в природе. Подавляют рост чувствительных грамположительных, грамотрицательных бактерий, хламидий, некоторых простейших.
