В случае синдрома воспаленного кишечника (СВК) такая связь очевидна: нетрудно догадаться, что речь идет о воспалении участков кишечника. Но почему оно возникает и как от него избавиться?
Ответ на эти вопросы хотелось бы получить многим. Болезнью Крона и язвенным колитом (это наиболее серьезные заболевания, относящиеся к категории СВК) страдают, к примеру, четверть миллиона британцев и не менее полутора миллионов жителей США[109]. Острые кишечные расстройства могут вызывать чрезвычайно сильный дискомфорт и приводить к печальным последствиям. Комик Стюарт Ли ярко описывает худшую форму язвенного колита – дивертикулит. Он вспоминает «мою кровоточащую задницу, мою оранжевую мочу, мой искривленный желудок», он «наблюдал, как моя кровь пузырится вокруг иглы установки для вливания, и потом чувствовал, как прохладный соляной раствор вливается в мои вены, как я теряю и вновь набираю вес, я ощущал себя трубкой вопящего мяса, чья единственная цель – перерабатывать всякую дрянь, которую я ем, и испражняться ею с другого конца»[110].
Эти расстройства, так угнетающие человека, могут служить хорошей отправной точкой для выявления микробиомных воздействий, поскольку некоторые особенности таких заболеваний хорошо изучены. Мы немало знаем об участии определенных типов иммунных клеток и сигнальных молекул в организации атак, приводящих к воспалению толстой кишки. Механизмы, которые здесь работают, представляются многообещающей моделью того, как воспалительные процессы контролируются организмом и как они выходят из-под контроля; всё это можно описать как составную часть процессов поддержания или нарушения гомеостаза в более обширной системе, куда входит и толстая кишка, и ее содержимое.
Можно понять, как действенны Т-лимфоциты для снижения активности иммунной системы, изучая, что происходит, когда их нет. Одна из разновидностей регуляторных Т-лимфоцитов производит интерлейкин-10 (ИЛ-10) – сигнальные молекулы, относящиеся к классу цитокинов и несущие другим иммунным клеткам одно и то же послание: «Сохраняйте спокойствие, продолжайте выполнять свою работу». Опыты на мышах, проведенные в 1990-е годы, подтвердили, что модифицирование или блокирование выработки этих клеток приводят к воспалению кишечника подопытных мышей, сходному с тем, что наблюдается у человека. Это стало настоящим прорывом в науке: удалось создать модель для соответствующего заболевания, которая в свою очередь помогла разобраться в некоторых молекулярных взаимодействиях, происходящих в «контролирующей» системе организма. Сегодня многое известно о том, какие виды иммунных клеток отправляют и получают сигналы, регулируя воспалительные процессы в кишечнике посредством выработки цитокинов, способствующих или препятствующих воспалению. Мы многое знаем и о том, как эта система выходит из-под контроля. Благодаря этим знаниям в наши дни удалось создать мощные средства для лечения острой формы болезни Крона и острого колита: эти средства блокируют цитокины, чтобы уменьшить воспаление. Такие лекарства следует тщательно тестировать, поскольку необдуманные игры с цитокинами часто вызывают совершенно незапланированные эффекты. А вот тонко настроенные ингибиторы синтеза воспалительных цитокинов, возможно, действительно способны помочь больным.
Долгое время предполагали, что изменения в составе наших колонистов способствуют обострению болезни Крона. Впервые это подметили на примере паразитических червей, от которых до сих пор страдает значительная часть человечества (возможно, они сосуществовали с человеком всегда). Поскольку эти существа оказывают негативное воздействие на человеческий организм в самых разных аспектах, страны, которым посчастливилось иметь современную систему санитарии и здравоохранения, от глистов давно избавились. Однако примерно в это же время медики зафиксировали резкий всплеск случаев болезни Крона. Некоторые ученые поспешили заключить, что это не просто совпадение. Возможно, паразитические черви или их яйца тренируют иммунную систему, обучая ее не атаковать кишечный эпителий? Среди страдающих болезнью Крона нашлись и такие, кто в отчаянии решился проверить эту гипотезу и намеренно заразил себя паразитами, надеясь ослабить симптомы недуга[111].
Но теперь мы вправе задаться вопросом: какова роль бактерий, находящихся на микроскопическом расстоянии от нежных тканей кишечного эпителия и его иммунных сетей? Существует масса свидетельств в пользу того, что бактерии весьма глубоко вовлечены в эти процессы. Об одном впечатляющем направлении исследований сообщила в 2010 году лаборатория Саркиса Мазманяна, входящая в состав Калифорнийского технологического института. В этих необычных экспериментах задействованы молекулы, имеющиеся на поверхности клеток (например, ЛПС – липополисахариды, упомянутые в прошлой главе как пример вещества, которое способствует выработке антимикробных пептидов, помогающих в профилактике энтерококковой инфекции у мышей).
Кроме того, именно группа Мазманяна несколькими годами ранее показала, что один неплохо изученный вид бактерий – Bacteroides fragilis – способен побуждать организм безмикробных мышей к развитию нормальной иммунной системы кишечника. Теперь же она продемонстрировала: тот же микроорганизм, действующий в одиночку, может вызывать развитие определенных регуляторных Т-лимфоцитов. Собственно, то же самое может проделывать один-единственный антиген, содержащийся в бактериальной стенке, – полисахарид А (ПСА). B. fragilis делает это не из-за того, что ему небезразлично, воспалится кишечник или нет, а для подавления иммунной реакции на его собственное вторжение: так он может спокойно устроиться на поверхности слизистой оболочки кишечника. Однако в нормальной, разнообразной микробиоте это стало бы лишь одним из взаимодействий, которые создают общее равновесие в иммунной системе. Напрашивалась еще одна проверка, и она дала впечатляющие результаты. Если ввести ПСА мышам, страдающим синдромом воспаленного кишечника, симптомы заболевания ослабнут[112].
Ранее аналогичные эксперименты показали: другая бактерия, H. hepaticus, настолько эффективно способствует выработке воспалительных цитокинов, что ее можно с успехом использовать для создания другой «мышиной модели» СВК. Однако B. fragilis противостоит губительному воздействию H. hepaticus; и противовоспалительный агент, выработку которого она стимулирует, побеждает в битве цитокинов.
Такие опыты проводились вначале на безмикробных мышах. Для обычной мыши (как и для обычного человека) эти два вида бактерий соседствуют с сотнями или даже тысячами других видов. Маловероятно, что эти два вида – единственные, кто обменивается такого рода сигналами, так что гипотезы, выстраиваемые в результате подобных изысканий, следует интерпретировать в контексте исследований микробиома в целом.
При СВК общий состав микробной популяции действительно меняется. Часто говорят, что СВК – одно из заболеваний, связанных с «дисбиозом». Неоднозначный термин. Иногда он обозначает специфические изменения в микробных популяциях, но чаще используется более широко и небрежно. Похоже, его нередко применяют, ведя речь просто о смеси микробов, которая чуть отличается от обычной.
Как вы могли бы ожидать, ознакомившись с предыдущими страницами, попытка не ограничиваться экспериментами на безмикробных мышах и получить четкие результаты на основании исследований человека погружает нас в неразбериху вечно меняющихся бактериальных популяций, иммунных откликов человеческих тканей, рациона и других факторов (в числе которых стресс).
Нам хотелось бы отыскать «биомаркеры» – уникальные индикаторы заболевания, пригодные для его диагноза или прогноза, а то и определенные компоненты микробиома, которые вызывают данную проблему и которые можно устранить или заменить в целях ослабления симптомов. Вместо этого мы получаем лишь массивы данных, из которых в лучшем случае удается вывести характерные «автографы» данного заболевания. В сущности, такие результаты говорят: «Если у вас болезнь Крона, ваш микробиом выглядит так-то». Отсюда непросто вывести ясное представление о том, что следствие, а что причина, и как с ней бороться.
Хороший пример самых первых попыток перейти от изучения микробиома здоровых людей к пониманию его роли в развитии этой болезни – небольшое исследование выборки близнецов, опубликованное в 2012 году группой под руководством Элисон Эриксон (Теннесси, Окриджская лаборатория)[113].
Ученые уже знали, что существуют различия в кишечном микробиоме у тех, кто страдает болезнью Крона, и тех, кто ею не страдает. Особенно ясно это демонстрируют близнецы: по распределению микробных видов у них обычно схожие микробиомы, даже если эти люди много десятилетий прожили врозь. Однако в микробиомах наблюдаются заметные различия, если у одного из близнецов развилась болезнь Крона, а у другого почему-то нет.
