На сегодняшний день известно, что генетический полиморфизм (разнообразие генов, ограниченное одним видом), присущий человеку, приводит к определенным вариациям в структуре белков и тем самым формирует биохимическую индивидуальность каждой личности. Известны некоторые гены, аллельные варианты которых предрасполагают к развитию нарушений микроциркуляции. Обнаружен полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), являющегося одним из ключевых звеньев поддержания равновесия между факторами вазоконстрикции и вазодилатации, а следовательно, регуляции сосудистого тонуса. К настоящему времени накоплено множество данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ с эндотелиальной дисфункцией и развитием различных сосудистых заболеваний. Установлен полиморфизм гена синтетазы оксида азота (NO-синтетазы), основного эндотелиального фактора релаксации, вызывающего расслабление гладкомышечной мускулатуры, в том числе гладких мышц сосудов, и таким образом участвующего в поддержании тонуса сосудистой стенки. Выявлена связь полиморфизма гена NO-синтетазы типа с заболеваниями, сопровождающимися нарушениями микроциркуляции. До сих пор еще не доказана какая-либо стойкая ассоциация полиморфизма определенных генов и гестоза. Тем не менее, очевидно, что некоторые факторы генотипа матери и эмбриона в сочетании с особенностями взаимодействия трофобласта с клетками эндометрия определяют нарушения его инвазии и последующее развитие гестоза.
В настоящее время довольно большое значение придается иммунологической теории развития гестоза. Гестоз – болезнь, связанная с нарушением имплантации плодного яйца. В организме беременной женщины фетоплацентарный комплекс является своего рода аллотрансплантатом и служит уникальным примером взаимной иммунологической терпимости между аллотканью плода и материнскими тканями. Механизмы, защищающие фетоплацентарный комплекс от отторжения, остаются неизвестными. Развитие гестоза представляет собой реакцию, схожую с отторжением аллотрансплантата, и сопровождается выработкой различных антител, в том числе и антифосфолипидных. Концентрация антител в значительной степени связана с количеством циркулирующих иммунных комплексов. Высказывается довольно аргументированное предположение о связи между антифосфолипидными антителами, активацией комплемента и тяжелыми формами гестоза. И хотя в иммунологической теории также имеется достаточно много противоречий, несомненно одно: системы гуморального иммунитета и комплемента если и не являются прямой причиной преэклампсии, то принимают активное участие в механизмах повреждения эндотелия и в последующих клинических проявлениях этой патологии.
К настоящему времени не вызывает сомнения то, что основой развития гестоза является патологическое изменение процессов имплантации и плацентации, что впоследствии вызывает патологические изменения в функции эндотелия сосудов.
Патогенез. При нормальном течении беременности эндотелий, внутренний эластичный слой и мышечные пластинки участка спиральных артерий, питающих плаценту, вытесняются трофобластом и фибриносодержащим аморфным матриксом. Трофобласт врастает в мышечный слой спиральных артерий матки, вызывает их дилатацию, гладкомышечные волокна в спиральных артериях исчезают, и происходит денервация адренергических волокон и снижение чувствительности артерий к катехоламинам и ангиотензину II. Происходящие таким образом изменения обусловливают понижение давления в сосудистом русле и создание дополнительного притока крови, обеспечивающего потребности плода и плаценты. При гестозе, наоборот, наблюдается констрикция спиральных артерий, гладкомышечные волокна остаются, адренергическая иннервация сохраняется, сосуды остаются активны. На третьем триместре нормальной беременности инвазия трофобласта охватывает миометральный сегмент спиральных артерий, при гестозе инвазии трофобласта в миометральный участок нет. Все это ведет к низкому уровню перфузии плаценты и ее ишемии. По мере роста плода все больше начинает сказываться недоразвитие спиральных артерий. По-видимому, предельная декомпенсация наступает именно к 20-й неделе беременности, когда начинаются клинические проявления гестоза. Маточно-плацентарная ишемия, в свою очередь, приводит к генерализованной активации эндотелиальных клеток.
Эндотелиальная клетка выполняет целый ряд важнейших функций: поддержание на определенном уровне наполнения полостей организма жидкостью, профилактика внутрисосудистой коагуляции, изменение сократительной способности стенок гладкой мускулатуры и сохранение иммунного и противовоспалительного статуса. Роль активаторов эндотелия при гестозе могут выполнять различные субстанции, в том числе эндотелиальные антитела, цитокины, липопротеины низкой плотности и перекиси липидов, микрочастицы плацентарной мембраны. Одной из главных причин повреждения эндотелия является «оксидативный стресс», возникающий вследствие истощения антиоксидантной системы организма на фоне ишемии тканей. Происходит нарушение окислительно-восстановительного равновесия в тиолдисульфидной и аскорбатной системах, снижение активности ферментов. Под действием перекисей липидов и свободных радикалов ингибируется синтез простациклина в тромбоцитах и эндотелии, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию, в результате чего эндотелиальные клетки утрачивают свою ответную реакцию, продуцируют прокоагулянты, вазоконстрикторы и митогены, что приводит к изменению баланса тромбогенных и тромборезистентных свойств сосудистой стенки в сторону увеличения тромбогенного потенциала.
Результатом повреждения эндотелия является снижение синтеза простациклина и повышение выброса тромбоксана А2. Тромбоксан выделяется не только тромбоцитами, но и маточно-плацентарными тканями, и повышенное его выделение приводит к повышенной чувствительности сосудов к вазопрессорным веществам. При гестозе продукция тромбоксана плацентой превышает продукцию простациклина в 7 раз. Чрезмерное увеличение концентрации тромбоксана приводит к повышенной агрегации тромбоцитов, которая в тяжелых случаях принимает форму синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома). Нарушение баланса между тромбоксаном и простациклином приводит к изменению деформационной способности эритроцитов, снижению их возможности проникновения в сосуды, что способствует нарушению микроциркуляции. Общие реологические показатели ухудшаются. Лейкоциты посредством молекул адгезии связываются с клетками эндотелия сосудов, увеличивая тем самым затраты кислорода и высвобождение лизосомальных ферментов. Этот процесс сопровождается прогрессивным высвобождением из эндотелия сосудов плаценты свободных молекул адгезии и повышением их концентрации в периферическом кровотоке. Активированные нейтрофилы служат источником поступления веществ, выступающих в роли медиаторов сосудистых нарушений. Разрушение клеток эндотелия приводит к высвобождению констрикторных гормонов эндотелия – эндотелинов. Концентрация эндотелина 1 в периферической циркуляции у беременных при гестозе достоверно увеличивается. Кроме того, повышается продукция факторов роста эндотелия, что ведет к его разрастанию и сужению просвета сосудов. Отмечается повышение уровня фактора Виллебранда, фибронектина, тромбомодулина, ингибиторов активатора плазминогена. Помимо сниженной продукции простациклина, происходит угнетение и других факторов, обеспечивающих тромборезистентность сосудов. Отмечается уменьшение синтеза оксида азота, основного эндотелиального релаксирующего фактора. Наблюдается снижение экспрессии важнейших естественных антикоагулянтов, включая тканевüй активатор плазминогена, протеин С, протеин S, антитромбин III.
Системная эндотелиальная дисфункция приводит к генерализованному нарушению микроциркуляции. Многоочаговая тканевáя гипоксия, развивающаяся вследствие нарушения микроциркуляции, еще более усугубляет степень повреждения микрососудов. Морфологические изменения в тканях и органах, обусловленные длительной ишемией, приводят к полиорганной дисфункции и определяют клинику заболевания, в том числе и классическую триаду симптомов гестоза (отеки, протеинурия и гипертензия), описанную в 1913 г. немецким акушером Цангемейстером.
Генерализованный спазм артериол приводит к повышению внутрисосудистого давления, стазу крови в капиллярах, повышению проницаемости мелких сосудов с образованием мелких или крупных (сливных) кровоизлияний. Имеет место повышение восприимчивости к циркулирующему в крови адреналину и норадреналину, отмечается повышение чувствительности к ангиотензину II. Нарушение проницаемости капилляров способствует выходу жидкости и белков в ткани, снижению онкотического давления и объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Развивается гипертензия, сердечная недостаточность, гиповолемия. Длительный спазм сосудов нарушает деятельность сердечной мышцы: развивается так называемая ишемическая миокардиопатия.
