Официальная статистика ВОЗ на 1989 г. действительно показывала, что смертность от болезней сердца и сосудов у людей в возрасте 35 – 74 лет была минимальной в странах Южной Европы (Франции, Испании, Португалии, Италии и Греции) – на каждые 100 тыс. мужчин примерно 150 случаев, а женщин – 60. Максимальная смертность по этой причине была зафиксирована в странах Северной Европы – в Шотландии, Ирландии, Финляндии, Швеции и Англии. Германия, Голландия и Швейцария занимали промежуточное положение. Рекордная сердечнососудистая смертность оказалась в Шотландии – 605 для мужчин и 254 для женщин [2]. Частота сердечно-сосудистых заболеваний в самой Франции снижалась с севера на юг. На юге Франции в городе Тулузе она была ниже на 30% у мужчин и на 50% у женщин по сравнению с северными городами Страсбургом и Лиллем. Это, однако, не означало, что французы имели более высокую продолжительность жизни, чем англичане, немцы или голландцы. В Европе в то время максимальная ожидаемая продолжительность жизни была в Швеции – 74,2 года для мужчин. Во Франции – на два года короче и не отличалась от английской или голландской. Французы реже умирали от болезней сердца, но зато чаще от болезней печени, пищеварительной системы и некоторых форм рака. Смертность в результате дорожных происшествий также была выше на юге Европы, чем на севере. Объяснить «французский парадокс» с позиций холестериновой теории не получалось. Французы в среднем потребляли больше животных жиров, чем британцы. Уровень холестерина в крови и у французов, и у британцев был почти одинаковым – 6 миллимолей на литр, то есть выше оптимального. Англия и Франция мало отличались друг от друга по распространенности курения и гипертонии. Такие сопоставления и выдвинули на передний план фактор красного вина. В Британии, Ирландии и особенно в Шотландии и Финляндии алкоголя потребляли не меньше, чем во Франции, но в виде более крепких напитков – виски и водки. В Германии и Чехословакии основным источником алкоголя было пиво.
«Французский парадокс» отмечается и сейчас, но только в странах Западной и Центральной Европы с высоким уровнем жизни. Среди этих стран Франция по-прежнему остается на последнем месте по болезням сердца и на первом месте по болезням печени. Ожидаемая продолжительность жизни французов-мужчин к 2008 г. достигла 77,6 года. Но она все же отставала от шведской (79,1 года) и еще больше от швейцарской (79,7 года), максимальной в Европе. Проводившееся в последние годы изучение компонентов красного вина, которые могли бы быть причиной «французского парадокса», вывело исследователей на два из них – ресвератрол и процианидин. Эти вещества являются сильными антиоксидантами, и их содержание максимально именно в некоторых сортах винограда, культивируемых на юге Франции [3]. Такие свойства ресвератрола и процианидина заставили исследователей вновь обратить внимание на теорию старения, которая придает свободным радикалам кислорода главное значение в генерации повреждений в клетках, ведущих к накоплению возрастных изменений тканей.
Свободнорадикальная теория старения
Многие теории старения не противоречат друг другу, а дополняют одна другую. Некоторые из них рассматривают возрастные изменения как накопление каких-либо аномалий в тканях, клетках, клеточных мембранах, белках или нуклеиновых кислотах (соматические мутации). Другие обращают главное внимание на физические или химические факторы, которые являются причиной таких изменений. До 1956 г. доминировали представления, относившие к этим факторам токсины, внутренние и внешние, и мутагены, физические и химические. В 1956 г. Денхам Харман (Denham Harman), сотрудник отдела биофизики Калифорнийского университета, выдвинул предположение, что основным фактором, вызывающим повреждение клеточных и молекулярных структур, могут быть свободные радикалы кислорода, которые постоянно образуются в клетках при окислительных процессах энергетического обмена. Харман, получивший ученую степень по химии в 1943 г., работал несколько лет в области нефтехимии, изучая окислительные и свободнорадикальные реакции в продуктах переработки нефти. В 1954 г., прочитав только что переведенную на английский язык книгу академика Александра Богомольца «Продление жизни», Харман заинтересовался проблемами старения и возможностью применения в этой области своего опыта изучения свободных радикалов. А. Богомолец считал главной причиной старения постепенное накопление поперечных связей в коллагеновых волокнах соединительной ткани. Харман предположил, что фактором, ускоряющим образование таких связей, могут быть свободные радикалы кислорода, образующиеся как побочные продукты окислительно-восстановительных процессов. На мой личный интерес к проблемам старения книга А. А. Богомольца, опубликованная в Москве в 1938 г., также оказала большое влияние. Моя переписка с Харманом началась в 1956 г., и в 1974 г. я смог посетить его лабораторию в Медицинском центре Университета штата Небраска. Я стал также членом организованной Харманом Международной ассоциации биомедицинской геронтологии. Недавно Харману исполнилось 94 года, и он продолжает работу в том же университете, но уже в качестве почетного профессора.
Профессор Денхам Харман – автор свободнорадикальной теории старения и пионер в использовании антиоксидантов в опытах по продлению жизни животных. Фотография сделана в 2007 г., когда ему исполнился 91 год. В 1971 г. Д. Харман разработал дополнительную «митохондриальную» теорию старения, которая фиксирует внимание на том, что именно митохондрии являются теми органеллами клеток, где локализуются окислительные процессы и генерация биологической энергии и свободных радикалов. Эти радикалы в первую очередь повреждают митохондрии. Защиту от свободных радикалов обеспечивают ферменты. Пищевые антиоксиданты или химические антиоксиданты, вводимые в кровь, не достигают митохондрий. Их действие ограничивается защитой клеточных мембран и межклеточных структур, нервных волокон и стенок кровеносных сосудов.
А это мы с доктором Харманом на конгрессе геронтологов в 1984 г.
В радиобиологии к 1954 г. было установлено, что повреждения в клетках от действия радиации происходят в результате расщепления воды на свободные радикалы ОН и НО2. Кислород в этих продуктах разложения воды имеет свободную валентность и мгновенно реагирует с любой ближайшей молекулой, приводя к ее окислению. Харман обнаружил, что свободные радикалы кислорода в небольших количествах могут образовываться в тканях независимо от облучения. При стимуляции метаболизма увеличивалось и образование свободных радикалов. Реакции свободных радикалов хаотичны и неразборчивы. Они могут повреждать важные биомолекулы – белки, ДНК, РНК, липиды клеточных оболочек. Поскольку появление радиационных технологий, включая военные, приводило к неизбежному контакту людей с радиацией, то для уменьшения степени радиационных повреждений тканей стали применяться так называемые радиационные протекторы – вещества, способные очень быстро реагировать со свободными радикалами кислорода, защищая таким образом более важные биомолекулы. Эти вещества рекомендовалось принимать работникам атомной промышленности, например шахтерам на урановых рудниках, персоналу на атомных реакторах или на заводах по производству радиоактивных изотопов, для защиты их здоровья от действия радиации. Радиопротекторы могли служить защитой от облучения в случае применения атомного оружия или на полигонах, где испытывалось такое оружие. Их защитное действие проверялось на животных. После летальных доз облучения контрольные мыши или крысы умирали, тогда как особи, получавшие с пищей или инъекциями радиопротекторы, оставались живы. К 1956 г. были известны уже десятки природных и синтетических органических веществ, обладавших свойствами радиопротекторов.
В своей первой опубликованной по этой проблеме работе Харман рассказал об изучении смертности мышей, получавших радиопротекторы в обычных условиях, без облучения. По замыслу опыта эти вещества должны были связывать, «гасить» свободные радикалы, которые образуются при окислительных реакциях, защищая ткани от повреждения, и в результате этого увеличивать продолжительность жизни. В первом опыте Харман испытывал пять радиопротекторов-антиоксидантов в течение 15 месяцев, добавляя их в диету животных. Три соединения, цистеин, меркаптоэтиламин и диаминдиетил, снижали смертность мышей на 10 – 20%. Два других, включавших аскорбиновую кислоту, не оказывали никакого действия [4]. Однако опыт ни разу не показал различия в максимальной продолжительности жизни контрольных и опытных популяций мышей.
Вверху – электронная фотография митохондрии. Внизу – модель митохондрии. Митохондрион – клеточные органеллы размером от 0,5 до 1 мк, в которых происходят разнообразные окислительные реакции и генерация тепловой и химической энергии, необходимой для всех функций организма. В многочисленных ячейках митохондрии находятся сотни разнообразных ферментов. Митохондрии имеют собственную ДНК и способны к делениям и митохондриальным мутациям. Митохондрион – это автономная генетическая система, переходящая из поколения в поколение, подобно хромосомам клеточного ядра. Свободные кислородные радикалы, образующиеся в митохондриях, играют важную роль не только в функциях лимфоцитов и макрофагов, но и в процессах детоксификации вредных веществ, повреждающее действие свободных радикалов – это побочный эффект их полезных функций [28].
