☝Кишечная микрофлора может влиять на развитие различных отделов головного мозга, в том числе где формируется реакция на стресс тревожность или депрессия.
В попытке понять эти взаимоотношения ученые проводят опыты с микрофлорой у мышей: в изоляторах выращивают специальных, «стерильных» мышей с полностью отсутствующей микрофлорой и проводят на них различные бактериальные замеры.
Содержание мышей в изоляторе исключает любой контакт с внешним воздухом, любыми примесями или симбионтными бактериями «извне». Исследователи проводят стандартные опыты для получения данных с целью изучения изменений в поведении: замеряют уровень активности, любознательности, тенденции избегать контактов и т. д. У мышей есть природная склонность к исследованию своего убежища, но при этом они всегда стараются избегать открытых и ярко освещенных мест. Их поведение испытывают в специальном «лабиринте», побуждающем мышей проявлять свой исследовательский интерес. Так, когда обычная («контрольная») мышь в него попадает, то сразу же старается исследовать оба канала, которые тянутся в обе стороны от зоны по центру, в которую ее изначально сажают. При этом животное стремится больше времени провести, исследуя закрытый, затемненный канал. Когда же в лабиринт помещают стерильную мышь, она стремится значительно больше времени провести в освещенном канале. Ученые считают, что такие различия в поведении говорят о том, что без микрофлоры меньше проявляется тревожность со свойственной ей большей беззащитностью, т. к. стерильные мыши проводят больше времени в «опасной» зоне лабиринта.
Для другого теста по наблюдению за поведением используют коробку, в которой одна из частей затемнена, а вторая открыта свету. Контрольная мышь исследует обе зоны, но больше внимания уделяет затемненной. Стерильные мыши, наоборот, дольше изучают светлую область, вновь демонстрируя, что без кишечной микрофлоры они меньше подвержены тревожности, ибо светлая область, считаясь стрессовой, их не тревожит.
Наблюдая за стерильными мышами, исследователи смогли определить, что существуют определенные этапы в жизни мыши, когда взаимодействие между мозгом и кишечной микрофлорой особенно важно. Стерильных мышей различного возраста помещали в обычные для их нормальных сородичей условия, имитируя тем самым различные этапы их развития. При этом было обнаружено, что их кишечник колонизируют типичные популяции бактерий, что отразилось и на нормализации недоразвитой иммунной системы, свойственной стерильным мышам. Когда взрослых стерильных особей «подвергали» колонизации нормальными бактериями, они продолжали демонстрировать пониженный уровень тревожности, тем самым наталкивая на предположение, что искусственно созданное учеными отсутствие микрофлоры на ранних этапах развития вызывает постоянный эффект, и мозг реагирует на состояние тревожности, проявляющееся в дальнейшем поведении. Когда же микрофлору колонизировали стерильным мышам на ранних этапах их жизни (молодняк, особи, недавно достигшие зрелости), а затем тестировали их в зрелом возрасте, как правило, мыши демонстрировали обычный уровень подверженности стрессу и тревожности в стрессовых ситуациях. Это подтверждает предположение, что микрофлора влияет на формирование мозга на ранних этапах жизни.
Помимо этих исследований ученые использовали антибиотики для оказания влияния на микрофлору мышей. Было доказано, что присутствие антибиотиков в питьевой воде приводит к сокращению популяций бактерий у мышей и к сокращению разнообразия внутри этой популяции. Тесты показали, что как стерильные мыши, так и получавшие антибиотики в течение недели демонстрировали повышение любознательности (активизацию познавательности) и уменьшение проявлений тревожности. Этот тест повторили, изменив микрофлору: спустя две недели после окончания теста на антибиотиках качество микрофлоры и поведение мышей восстанавливались до обычных показателей, и это значит, что и временные изменения в микрофлоре могут влиять на поведение мышей.
Установив взаимосвязь между кишечной микрофлорой, мозгом и поведением, интересно поразмышлять о том, каким, собственно, образом микрофлора «общается» с мозгом. Разумеется, классическая теория такова, что нервные соединения передают в мозг сигналы от нервных окончаний (периферическая нервная система), в частности, задействуется т. н. блуждающий нерв, который передает сигналы в мозг из кишечника. Доказательства того, что бактерии в кишечнике могут действовать и посылать сигналы, пользуясь этой связкой, иллюстрируются следующим экспериментом: мышам «подсаживали» патогенные бактерии, такие как Citrobacter rodentium и Campylobacter jejuni, и это активировало «канал коммуникации», связанный с блуждающим нервом и соответствующими областями в мозге.
Было обнаружено, что эта нейронная связь активизируется даже при блокировании периферической иммунной реакции, что предполагает наличие прямой связи между кишечными бактериями и нервной системой. Недавно проведенное исследование показало, что если подкармливать здоровых мышей пробиотиками, то есть «хорошими бактериями», то, по сравнению с контрольной группой, у них понижается тревожность и поведение перестает быть депрессивным. Другое исследование показало, что подкармливание пробиотиками активирует нейроны в гипоталамусе — области мозга, играющей важную роль в выработке реакции на стресс.
В этом же исследовании выяснилось, что подобная активация нейронов в гипоталамусе проходила более интенсивно, когда мышам давали патогенные бактерии: это приводило к более активному периферийному иммунному ответу. Из этого можно сделать вывод, что и периферийные нервные окончания, и иммунные молекулы в крови, передающие сигналы, могут способствовать коммуникации между кишечником и мозгом. Гипоталамус — автономный контрольный центр нервной системы, и есть веские доводы в пользу того, что психологические, физиологические и патологические проблемы могут активировать гипоталамус и запускать «стрессовую реакцию». Поражает, что задействованный канал связи между кишечной микрофлорой и мозгом также ведет к активации этой же важнейшей области в мозге.
Выполненная работа выявила, как устанавливается связь между кишечником и мозгом на нейронном уровне, но есть и другой важный канал коммуникации — иммунная система. В ней можно назвать две составляющие: собственно врожденную иммунную систему и адаптивную — приобретенный иммунитет. У стерильных мышей адаптивная иммунная система не развита. Поскольку кишечная микрофлора играет ключевую роль в развитии иммунитета, можно считать, что у стерильных мышей воспалительные процессы всегда тихие. Когда мы рассматриваем связь между воспалением и тревожным поведением, мы можем наблюдать, что низкая тревожность обнаруживается там же, где и воспалительные процессы не выражены сильно, а вот более сильное воспаление ведет к повышению тревожности.
Например, инфицирование мышей паразитом Trichuris muris ведет к воспалению в кишечнике и возрастанию уровня тревожности. В дополнение к этому химически спровоцированное воспаление (колит) также приводит к повышению тревожности. В тех же исследованиях предоставляются и доказательства в пользу того, что микрофлора выступает в роли модулятора этой тревожности в поведении, связываемой с иммунной реакцией: в отчетах говорится, что «лечение» пробиотической культурой Bifidobacterium longum уменьшало эту тревожность. Эти наблюдения предполагают, что назначение пробиотиков может оказаться перспективным при лечении воспалительных процессов или связанных с ними симптомов «тревожности».
Бактерии-симбионты играют важную роль, обеспечивая здоровье кишечника, а в стрессовых ситуациях или во время болезни повышенная проницаемость кишечника может способствовать усилению воспаления. Повышенная проницаемость стенок кишечника (часто такое состояние называют «синдром дырявой кишки») может привести к переносу бактерий за пределы кишечного тракта во внешнюю среду.
Это дополнительный путь, который микробиота (микрофлора) и патогенные бактерии могут использовать для коммуникации с мозгом, в котором каналом коммуникации становится иммунная система, либо это происходит за счет активизации нейронов локальной вегетативной нервной системы. Она, в свою очередь, является частью автономной (общей вегетативной) нервной системы, базирующейся в кишечнике и ответственной за перистальтику и нормальное осуществление остальных функций кишечника. Эта обширная сеть нейронов, выступающих первыми в цепи контактов между микрофлорой кишечника и мозгом, является важным компонентом в связке мозг — кишечник.
Одной из возможных распространенных причин депрессии является расстройство в работе системы, отвечающей за ответную реакцию на стресс, опирающуюся на ось гиполатамус — надпочечники. В ответ на физиологический, психологический или патологический раздражитель нейроны гипоталамуса активируются и отправляют в гипофиз сигнал, призывающий выбросить в кровь адренокортикотропный гормон, который, в свою очередь, активирует надпочечники, вырабатывающие гормон стресса — кортизол. Такой «стрессовый ответ» — часть нормального процесса, но при депрессии он запускается слишком быстро или иногда слишком вяло.
