Эпигенетика меняет онкологию
Было время — меньше десяти лет назад, — когда даже некоторые дипломированные биологи не знали понятия «эпигенетика». Мне тоже как-то пришлось задать наивный вопрос во время одного интервью в японском Институте раковых исследований, когда руководитель лаборатории с заметной гордостью рассказывал мне о последнем высочайшем достижении — некоем эпигенетическом средстве, которое уже успешно проходит вторую фазу клинических испытаний на различных видах опухолей человека.
«А что такое эпигенетическое средство?» — спросил я и порадовался вежливости японцев, которые никогда не покажут, насколько малосведущим считают своего собеседника. Ответ прозвучал так: будущее лекарство блокирует гистондеацетилазы. То была одна из моих первых встреч с модификацией гистонов. Эти ферменты изменяют белки, которые всегда октетом образуют нуклеосомы — те самые «барабаны», на которые более или менее плотно наматываются нити ДНК.
Тогда это объяснение мне мало что открыло. А последовавшая за ним лекция стала, без сомнения, ключевым моментом, окончательно пробудившим во мне интерес ко второму коду. Я записал: гистондеацетилазы (HDAC) — ферменты, которые удаляют ацетильные группы с хвостов гистонов, в результате чего внезапно усиливается взаимное притяжение нуклеосомы и ДНК (гистоны упаковывают ДНК плотнее, чем прежде). Следствие: деактивируется контролируемый на этом участке ген. С помощью гистондеацетилаз, к которым относятся также продлевающие жизнь сиртуины, клетка участвует в принятии решения о том, какие участки ДНК она может считывать, а какие нет. И в зависимости от затронутого процессом гена это может даже привести к перерождению клетки.
До того момента я полагал: рак развивается потому, что одна из клеток обладает модифицированными генами, которые не способны функционировать или начинают выполнять неправильную функцию. Что, конечно, верно. Но это — не единственное возможное объяснение. Итак, я узнал, что рак вполне может иметь иную, эпигенетическую причину, когда сами гены не претерпевают изменений. Клетки становятся злокачественными, потому что биохимические переключатели постоянно включают «злые» или отключают «добрые» гены.
Для онкологии это открытие стало неожиданной удачей. Ибо, в отличие от генетических мутаций, изменения второго кода принципиально обратимы. К тому же они сравнительно легко поддаются фармакологическому лечению — нужно только найти правильные точки приложения и правильные лекарственные препараты.
Разумеется, эпигеномы клеток меняются с возрастом. По этой причине, например, однояйцевые близнецы со временем все меньше походят друг на друга. Это также одна из причин — наряду с накоплением генетических дефектов, — почему мы в старости больше предрасположены к таким заболеваниям, как рак. Каждая неконтролируемая эпигенетическая модификация повышает риск, что будет отключен хороший, защищающий от рака ген. Когда мы стареем, клетки, видимо, все чаще ошибочно отключают свои так называемые гены-супрессоры опухолей. Таким образом они лишают себя самого эффективного оружия против рака.
Ведь именно кодируемые этими генами белки распознают канцерогенные изменения, ежедневно появляющиеся во множестве здоровых клеток. Белки — супрессоры опухолей в этом случае исправляют изменения или, когда это невозможно, запускают апоптоз, программу самоуничтожения клетки. В этом случае клетка жертвует собой в интересах всего организма.
Но даже участвующие в этом «гены самоубийства» предварительно могут эпигенетически блокироваться, что оказывает такое же действие, как отключение генов — супрессоров опухолей. В обоих случаях клетки очень легко перерождаются, и если уж опухоль образовалась, то из-за неправильного второго кода она часто бывает особенно агрессивной и тяжело поддается лечению. Большинство обычных противораковых препаратов более или менее целенаправленно подталкивают раковые клетки к самоубийству. Но если система апоптоза или генной супрессии уже отключена эпигеномами, химиотерапевтические средства не смогут повредить раковым клеткам. Болезнь принимает неизлечимую форму.
Теперь я понимаю, почему японский онколог так радовался по поводу нового лекарства: блокируя гистондеацетилазы, это вещество частично настраивает программирование раковых клеток на доброкачественность. Оно активирует прежде отключенные гены и в конце концов дает понять равнодушным раковым клеткам, насколько они вредны. В ответ на это опухолевые клетки в идеальном случае самоуничтожаются, либо же до «самоубийства» их доведут традиционные противораковые медикаменты, которые снова начнут действовать.
Итак, новое средство обладает способностью непосредственно уничтожать некоторые злокачественные новообразования, а также помогает онкологам традиционными средствами подавить неизлечимые ранее опухоли. Но прежде всего это лекарство позволяет рассчитывать на необычайно широкий спектр действия. Поскольку оно поддерживает целительные процессы на многих уровнях, вероятно, со временем им можно будет лечить многие виды рака.
Почти все эпигенетики, с которыми я разговаривал в прошедшие годы, подчеркивают, что раковые исследования — одна из основных движущих сил новой дисциплины. «Наряду с открытием импринтинга успеху нашей дисциплины способствовала эпигенетика опухолей», — так считает, например, Бернхард Хорстхемке из Эссена. Уже в 1989 году он вместе со своей сотрудницей Валери Грегер доказал, что некоторые формы так называемых ретинобластом — злокачественных опухолей в сетчатке глаза — развиваются в результате отключения одного гена из-за прикрепившихся к нему метильных групп.
Работающий в Монреале израильский эпигенетик Моше Шиф высказывается совершенно недвусмысленно: «Эпигенетика играет важнейшую роль в развитии рака. Большинство карцином — эпигенетические заболевания». Йорн Вальтер из Саарландского университета заключает: «В области лечения рака эпигенетика, несомненно, изменит многое».
Во всем мире ученые ищут новые противораковые препараты, изменяющие эпигеном злокачественных клеток. Тот самый вежливый японец — один из них. Хотя его блокатор гистондеацетилаз все еще не вышел на рынок — в отличие от двух других, аналогично действующих веществ, которые уже применяются врачами-онкологами. Вальпроевая кислота, известная как средство против эпилепсии, успешно применяется в борьбе с определенными, особо тяжелыми формами рака груди. Вориностат тоже разрешен в США для лечения так называемых кожных лимфом. За этим названием скрывается рак лимфатических узлов, который развивается в коже. По-видимому, это средство настолько эффективно, что онкологи испытывают его также и в Германии, а в сочетании с другими препаратами — даже в лечении иных разновидностей опухолей, например рака легких.
Неудивительно, что практически все фармацевтические компании мира, занимающиеся исследованиями и имеющие онкологические лаборатории, проявляют интерес к блокаторам гистондеацетилаз, точно так же как и к другой группе эпигенетических лекарственных средств — блокаторам ДНК-метилтрансфераз (DNMT). Это те самые ферменты, которые прикрепляют метильные группы непосредственно к ДНК и таким образом отключают гены. Иногда они отключают также гены — супрессоры опухолей, следовательно, их подавление может способствовать тому, что раковые клетки станут менее злокачественными и будут легче поддаваться терапии.
Надежду на прогресс в лечении рака, связанную с новой группой медикаментов, подкрепляют два препарата, уже разрешенные к применению в США: азацитидин (или 5-азацитидин) и азадеоксицитидин (или 5-азадеоксицитидин). Как и вальпроевую кислоту, врачи довольно успешно применяли их против разных особо тяжелых форм рака груди.
Хотя подавление злокачественных опухолей эпигенетическими средствами только делает первые шаги, большинство специалистов возлагают на него большие надежды. А именно — на лежащий в основе этих препаратов новый и чрезвычайно широкий механизм действия. Итак, многочисленные примеры демонстрируют, что эпигенетика меняет терапию раковых заболеваний. Пройдет еще некоторое время, прежде чем станет окончательно ясно, как и где онкологи смогут наиболее эффективно модифицировать эпигеномы раковых клеток.
И может быть, действительно сбудется оптимистический прогноз Моше Шифа: «Эпигенетический путь — именно он определит будущее онкологии».
Ранняя диагностика и индивидуальное лечение
Генетики уже давно заняты сравнением геномов здоровых и злокачественных клеток. Они обнаружили ряд генов, патологическое изменение которых резко повышает риск заболеть раком. Сегодня с помощью генетического анализа можно распознать, унаследовал ли человек соответствующий вариант гена от своих родителей и должен ли он достаточно рано начинать профилактические мероприятия. Но от наследственной предрасположенности зависит лишь малая часть раковых заболеваний. Большая часть опухолей возникает в результате злокачественных изменений, происходящих в клетках в течение жизни. И это не только генетические изменения. Представляется, что по большей части они, как уже упоминалось, эпигенетические.
