Одной из основных причин побочных эффектов подобных лекарственных препаратов является то обстоятельство, что Н2-рецепторы локализованы не только в клетках желудка, но я в клетках печени, сердца, нервной ткани (в частности, гипоталамуса) и даже в лимфоцитах.
7.3. Другие проблемы медицины
Концепция универсальных функциональных блоков существенно влияет на понимание патологии, геронтологии, фармакологической регуляции различных видов стресса и т.д. Достаточно вспомнить, что С-концевые фрагменты гастрина и холецистокинина выполняют функции нейромедиаторов или нейромодуляторов. Ясно, что при гастринемиях возникают нарушения не только регуляции проксимального комплекса желудочно-кишечного тракта, как это предполагалось до сих пор, но и многих нервных и вегетативных функций организма. Одним из достижений современной биологии явилось доказательство возможности дублирования функций на уровне продукции физиологически активных веществ. Продукция одноименных пептидов в гипоталамо-гипофизарной и кишечной системах далеко не единственный пример этому.
Тем не менее способность желудочно-кишечного тракта и гипофиза выделять АКТГ, вероятно, не означает, что идентичные молекулы выполняют идентичные функции в организме. Скорее, у них имеются общие звенья. Например, оба гормона включены в общий контур саморегуляции: кора надпочечников—продукция АКТГ. Однако нами выявлено, что Именно выключение различных отделов желудочно-кишечного тракта приводит к исчезновению специфического динамического действия пищи. Поэтому было бы привлекательно думать, что в то время как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось связана с ситуационными стрессами, гастроэнтеро-надпочечниковая ось связана с нутритивно-метаболическими процессами. Возможно, именно поэтому взаимные компенсации функций различных органов не всегда бывают полными, даже если органы продуцируют молекулы идентичных типов.
Универсальность функциональных блоков, по-видимому, служит тем важным механизмом, который позволяет контролировать процессы синтеза и деградации блоков определенного типа в организме. Существуют факты о гомеостатировании гормональных пулов печенью и о том, что заболевания печени, приводящие к нарушению контроля в результате ослабления процессов деградации, провоцируют явления гипергормонемии.
С точки зрения концепции универсальных функциональных блоков механизмы гомеостатирования приобретают новые стороны. Если имеется один источник гормона, то ослабление синтеза в нем приводит к снижению уровня гормона в крови и уменьшению гормонального пула. Регуляция достигается благодаря стимуляции синтеза в единственном источнике гормона или в уменьшении скорости деградации соответствующего гормона. Если же существует несколько источников одного и того же гормона, то ослабление синтеза в одном источнике может быть нормальной реакцией на усиление синтеза в других источниках. Следовательно, такая реакция является физиологическим следствием взаимодействия в пределах группы структур, продуцирующих идентичный тип блоков.
Таким образом, развиваемая концепция имеет ряд важных следствий для медицины, хотя пока рассмотрены лишь отдельные примеры громадной области и почти не затронут аспект разветвленных генезов любого патологического состояния.
Все вышесказанное заставляет нас отказаться от упрощенного взгляда на проблему специфичности, так как в большинстве случаев рецепторы, хотя и в различных соотношения, представлены в разных органах.
С этой точки зрения побочные эффекты являются уже не результатом недостаточно искусно изготовленного ключа, а ошибками в принципах конструирования даже не замка, а здания в целом. Надо полагать, что при гормонотерапии идея локального воздействия также во многих случаях окажется ошибочной, ибо уже сейчас накапливаются сведения о широкой распространенности рецепторов для так называемых локально действующих гормонов.
Вопрос о специфичности взаимодействий определенных химических веществ с различными организмами, относящимися к разным систематическим группам, служит предметом сравнительной фармакологии и, в частности, сравнительной токсикологии. Можно ли, исходя из сравнительной фармакологии эффектов различных веществ, добиться избирательного подавления одних видов организмов, не задевая остальные? Можно ли, вводя в среду определенные вещества, стимулировать рост одних популяций, не влияя на другие члены данной экосистемы, которые близки не только пространственно к регулируемой популяции, но и связаны с ней трофическими и другими связями?
По-видимому, существует различная видовая чувствительность к одному и тому же агенту в пределах, например, одного класса млекопитающих. Так, чувствительность холинорецепторов скелетных мышц к миорелаксаптам может варьировать довольно значительно. Доза декаметония, вызывающая паралич скелетных мышц у крыс, должна быть примерно в 100 раз выше, чем для кур, кошек и человека, а тубокурарина, напротив, в несколько раз ниже, чем для кур, кошек, собак и человека. Далее, у разных организмов имеются существенные различия во времени полураспада одного и того же соединения, что влияет на его токсические и регуляторные эффекты. В качестве примера можно привести гексобарбитал, время полураспада которого у мыши составляет 19 мин, у кролика — 60, у крысы — 140, у собаки — 260 и у человека — 360 мин.
С другой стороны, сигнальные и рецепторные блоки характеризуются большим сходством, а по многим признакам и идентичностью не только у представителей различных видов одного семейства или класса, но также разных классов, типов и даже царств. Е. Флори
в 1972 г. писал, что не существует примитивного медиатора, из которого развился бы другой, более эффективный. Клетки мозга человека производят те же медиаторы, что и нервные клетки низших червей. Действительно, у плоских червей, членистоногих, иглокожих и позвоночных используются одни и те же медиаторы, такие, как ацетилхолин, некоторые катехоламины, глутамат, гамма-аминомасляная кислота, глицин, 5-окситриптамин и АТФ-подобные вещества, обладающие медиаторной функцией.
В нервной системе животных разных типов существуют определенные различия в локализации и функциях нейронов, продуцирующих идентичный медиатор. При этом на разных .филогенетических линиях нейроны, продуцирующие такой медиатор, выполняют различные функции. На этом основании выдвинута гипотеза полигенеза нейронов, согласно которой нервные клетки возникали в ходе эволюции многократно и происходили из разных источников. Предполагалось, что системы, синтезирующие разные медиаторы, сформировались очень давно и в ходе эволюции и естественного отбора число медиаторов могло сократиться. Многие медиаторы появились раньше, чем нервные клетки. Это означает, что с точки зрения сравнительной фармакологии нет оснований искать инсектициды, абсолютно специфические для организмов определенных видов. Поэтому необходим поиск новых идей в области химии, в частности идей, касающихся синтеза быстро деградирующих регуляторов или инсектицидов, пестицидов, гербицидов и т.д., легко разрушающихся при кулинарной обработке пищи и не представляющих опасности для здоровья населения. Такой инсектицид должен метаболизироваться и детоксицироваться в организме человека и большинства млекопитающих гораздо быстрее, чем у насекомого-вредителя.
7.4. Адаптационно-компенсаторные реакция на уровне функциональных блоков
Рассмотрим три примера развития адаптационно-компенсаторных реакций на основе концепции универсальных функциональных блоков.
Адаптация поджелудочной железы к качеству пищи. Способность желудочного и панкреатического соков расщеплять растительные и животные белки (протеазная фитолитическая и зоолитическая активность соответственно) находится в зависимости от качества диеты. Предполагалось, что столь тонкие адаптивные изменения протеолитического спектра поджелудочной железы могут зависеть либо от модификации свойств панкреатических протеаз (например, появления разных форм химотрипсина и т.д.), либо от изменения в соотношении трипсина и химотрипсина в панкреатическом соке. Нами выявлено, что в зависимости от типа питания наблюдаются изменения именно сооотношения основных панкреатических ферментов (трипсина и химотрипсина), т.е. изменения соотношения функциональных блоков, а не их свойств.
Адаптация к ионным нагрузкам. Недавно обнаружено, что при хроническом поступлении калия в организм последний становится устойчивым к таким нагрузкам, которые у неадаптированных организмов вызывают смерть. Следовательно, возникает толерантность к калию. Такая адаптация включает в себя множество механизмов, в том числе усиленное выведение ионов калия из внутренней среды почками и слизистой толстой кишки. Анализ функций этих органов показал удивительное сходство реакций. Эпителиальные клетки дистального отдела почечных канальцев и толстой кишки (ее проксимальных и дистальных отделов) отвечают на гиперкалиемию усиленным откачиванием калия в люминальную жидкость. В обоих случаях этот процесс достигается увеличением количества таких насосов, как Na+,K+-ATФaзa, в базолатеральных мембранах клеток.
