Назад в экосистему
Чем глубже погружаешься в изучение пробиотиков и перспектив вакцинирования полезными бактериями, тем больше кажется, что основную работу по выяснению того, что же могло бы давать реальные преимущества, еще только предстоит выполнить. То же самое происходит, если взглянуть на применение пробиотиков для лечения пациентов, кому они уж точно должны принести благо. Те случаи, когда доктора заявляют, что удалось добиться реальных преимуществ, все-таки остаются спорными. Где множественные испытания, там и противоречивые результаты. Делая обзор большого количества таких работ, можно сделать самые разные выводы – в зависимости от того, какие работы выбраны. Это не очень-то обнадеживает[166].
Самый известный пример в этом смысле – использование пробиотиков для профилактики, связанной с присутствием C. difficile диареи у пациентов, которым давали антибиотики. Систематические обзоры (скажем, опубликованный авторитетной организацией Cochrane Collaboration[167] в 2013 году) обычно заключают, что пробиотики способны приносить какую-то пользу. Обзор, сделанный специалистами Cochrane Collaboration, основывался на 23 испытаниях, проведенных по методу случайной выборки с контрольной группой. Результат был таков: среди участвовавших в эксперименте взрослых и детей, принимавших антибиотики для борьбы с заражением C. difficile, у 5,5 % (в общей сложности) по-прежнему проявлялась диарея, связанная с присутствием этой бактерии; при использовании пробиотиков этот показатель падал в среднем до 2 %.
Однако это не всех убеждает. Возможно, результаты исследований сопоставлялись некорректно. В этих работах используются различные пробиотические штаммы бактерий и различные режимы лечения. Проведенное затем в Южном Уэльсе и Северо-Западной Англии широкомасштабное исследование 3 тысяч пожилых пациентов не выявило почти никаких изменений в заболеваемости диареей, вызванной C. difficile, у тех, кому давали пробиотик из смешанных штаммов[168]. Каков же лучший рецепт на данный момент? Подождем результаты других, более тщательно организованных тестов.
Тут время вернуться к более узкой группе больных – тех, кто страдает от самых тяжелых влияний C. difficile. Применение метода фекальной трансплантации в случаях, когда другое лечение не приносит улучшений, можно считать противоположной крайностью по сравнению с применением пробиотиков: при фекальной пересадке мы вводим больному не один вид бактерий, а целую экосистему. Исследование кишечного микробиома как экосистемы позволит внести в этот метод несложные коррективы.
Почему? Фекальная трансплантация – подход настолько грубый (хотя иногда и эффективный), что почти любые его изменения будут казаться усовершенствованиями с самых разных точек зрения. Еще одна причина в том, что кишечный микробиом представляет собой экосистему, которую можно в лабораторных условиях поддерживать в подобии нормального состояния, если вы четко понимаете, что делаете.
Это понимает, например, Эмма Аллен-Варко из Гельфского университета в Онтарио. Она исходит из того, что некоторые заболевания связаны с возмущениями в микробной популяции кишечника. Как я уже упоминал в главе 8, для таких возмущений существует медицинский и общенаучный термин «дисбиоз». Однако, по мнению Аллен-Варко, само по себе это не очень-то помогает в исследованиях, ибо «никто толком не знает, что это такое. Нам нужно заглянуть внутрь этого черного ящика».
Каким образом? Можно попытаться соорудить собственный «черный ящик» – точно такой же или похожий. В лаборатории Аллен-Варко применяется модель нижних участков кишечной экосистемы, представленная в виде серии связанных между собой хемостатов. Систему назвали Robogut («Робокишечник»). Эта установка – череда химических сосудов, соединяющихся друг с другом. В них поступают нужные питательные вещества. За сосудами ведется постоянное наблюдение. Всё сооружение занимает примерно шесть футов лабораторного стола и, по словам Аллен-Варко, «может несколько недель подряд поддерживать существование целой микробной экосистемы кишечника».
На выходе, как нетрудно предугадать, получается непривлекательная коричневая жижа. Аллен-Варко предпочитает именовать ее жидким золотом. Систему используют, в частности, чтобы лучше разобраться в том, какие микробы входят в состав здоровой кишечной микрофлоры. Как и фекальная трансплантация, эксперименты группы начинаются с отбора пробы донорского кала. Но установка позволяет делать с этими пробами невиданные вещи. Например, пробы, взятые у разных доноров, можно смешивать и затем видеть, какие микробы будут преобладать в смеси, когда система достигнет стабильного состояния. Если микробная экосистема одного человека в конце концов доминирует над экосистемой другого, такой факт заслуживает дальнейшего анализа.
Главная идея здесь состоит в том, чтобы упростить процедуру терапевтических прививок кишечными микробами. В то же время такой подход позволяет избежать чрезмерного упрощения. Всё начинается с того, что вполне можно счесть жизнеспособными популяционными смесями (они вырабатываются реальным кишечником). «Экология учит нас: не всегда можно тупо взять каких-то микробов, которые никогда не играли вместе, и ждать, что они образуют экосистему», – замечает Аллен-Варко.
Ее хемостат уже дал возможность получить похлебку старательно подобранного состава, пригодную в качестве замены для целого фекального трансплантата. Пробу, взятую у здорового донора, свели к 70 бактериальным штаммам, выращенным с помощью искусственного культивирования. Тридцать три из них отобраны как перспективные кандидаты для формирования упрощенной экосистемы.
Идея подобного применения микробной смеси известного состава не так уж нова. Еще в 1989 году пробовали на дюжине больных, страдавших заражением C. difficile, и смесь эта работала хорошо, но исследование не получило развития. Теперь же, подчеркивает Аллен-Варко, мы внесли в методику принципиальное изменение, «позволив природе заниматься предварительным отбором исходных ресурсов для нашей экосистемы».
Тридцать три отобранных штамма действительно образовали стабильное сообщество в «Робокишечнике», и та же смесь культивированных бактерий позволила вылечить двух больных, зараженных C. difficile и не реагировавших на другое лечение. Впрочем, канадские власти вскоре запретили клиническое использование новой смеси. Пока они размышляют над тем, какие меры требуются для законодательного и административного регулирования таких процедур. Сейчас, когда я пишу это, вопрос остается нерешенным.
Бюрократам от медицины еще долго предстоит ломать голову над тем, как регулировать применение микробных методик такого рода (даже если речь не идет о непосредственном введении пациенту реальных фекалий). Они не очень-то привыкли иметь дело с такой «микробной» терапией. Должна ли каждая новая смесь проходить отдельную сертификацию, которая подтвердит, что данный препарат пригоден для использования людьми? И кто будет ее осуществлять? Можно ли утверждать наверняка, что сложная смесь размножающихся бактерий не изменит свой видовой состав? Если систему законодательного и административного регулирования, разработанную для того, чтобы гарантировать безопасность лекарств и пищевых продуктов, начать применять к таким средствам (а пока этого, кажется, не избежать), то соответствующий процесс согласования процедурных вопросов наверняка будет весьма длительным и неспешным.
Однако упомянутое нами крошечное исследование получило широчайшую огласку отчасти из-за того, что лаборатория решила назвать свой проект RePOOPulate (изобретательно включив одно из английских слов, означающих «кал», в состав глагола, означающего «заселять заново»). О нем сообщил (обычно вполне чинный) журнал Scientific American под бессмертным заголовком «Ученые научились производить искусственное дерьмо». Аллен-Варко считает всю эту шумиху свидетельством правильности основного принципа новой терапии, которую она именует Терапией микробными экосистемами (ТМЭ) (Microbial Ecosystem Therapeutics, MET)[169]. Она мечтает, что когда-нибудь любой врач, получив в свое распоряжение «целый спектр экосистем», сумеет выбрать из них одну – ту, которая больше всего подходит его пациенту. Работа, которая на данный момент проведена Аллен-Варко и ее коллегами, – лишь маленький шажок в этом направлении, но уже сейчас есть все основания полагать, что в будущем такая терапия возможна.
Наш будущий микробиом
А ныне проверяются другие возможные варианты, которые позволили бы заменить полную фекальную трансплантацию каким-то другим методом обеспечения пациента нужными бактериальными консорциумами. Так, в одном из совсем недавних исследований 15 пациентам давали новый продукт, содержащий 15 штаммов бактерий, но в виде спор, помещенных в капсулы, а не в виде живых клеток[170]. Вполне вероятно, что в будущем мы сможем сами изменять наши многообразные сопутствующие экосистемы (экосистемы-компаньоны) так, как нам нужно. Ученые уже столько узнали о том, как они устроены и какую важную роль могут играть, что недостатка к энтузиастах, вовсю рассуждающих о том, какую форму могли бы принять такие изменения, сегодня нет. Давайте же завершим эту главу самыми вольными умозрениями, правда, сделав оговорку: для реализации большинства таких изменений скорее всего потребуются даже не годы, а десятилетия.
