Не исключено, что все описанные ваше стратегии манипуляции с микробиомом — как естественные, так и целенаправленно разработанные учеными — в недалеком будущем начнут использоваться для снижения риска некоторых инфекционных заболеваний.
Память и самооборона микробов
Отражать атаки вирусов приходится не только людям, животным и растениям: вторжению вирусов подвергаются и живущие в нашем теле бактерии и археи. Наше тело защищает от вирусных и бактериальных инфекций многокомпонентная иммунная система, но микробы, населяющие наше тело, не имеют ни лимфоцитов, ни макрофагов, ни каких-либо иных иммунных клеток. Значит ли это, что они совершенно беззащитны? Нет, эти микроорганизмы располагают собственной системой противовирусной обороны.
Бактерии и вирусы обладают своего рода аналогом иммунной системы, только состоит она не из полчищ специализированных клеток, в любой момент готовых мобилизоваться и ринутся в бой с противником. Вместо этого наши микроорганизмы мобилизуют различные типы ферментов, раздирающие вирусы буквально в клочья. Мы атакуем врагов особыми клетками, а наши микробы используют для этого ферменты. Их система самозащиты называется CRISPR.
Грубо говоря, CRISPR (от англ. Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats — короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами) — это «иммунная система» прокариотических организмов (то есть безъядерных одноклеточных микроорганизмов — бактерий и архей). Как и человеческая иммунная система, CRISPR обладает иммунологической памятью: она может вспомнить, что уже сталкивалась прежде с той или иной внешней угрозой. Иммунологическая память позволяет организму распознавать патоген (например, вирус) и при повторном столкновении с ним формировать более быструю, более специфическую и более эффективную иммунную реакцию. Бактериям она помогает защищаться от вирусов (бактериофагов) и других мобильных фрагментов ДНК, которые способны нарушать целостность бактерий и подавлять их функции.
В некоторых отношениях бактериальная CRISPR-атака вирусов напоминает нападение осьминогоподобных, вооруженных лазерами Стражей на город Сион в кинотрилогии «Матрица». Ферменты рвут на части ДНК вирусов и разрушают их, что помогает бактериям и археям сохранять свою целостность. Но механизмы работы этих бактериальных ферментов гораздо сложнее, чем представлялось вначале.
Недавно разгаданные тайны микробиома породили настоящую революцию в системах оценки безопасности в здравоохранении, но еще больше сюрпризов можно ожидать от самих наших микробных партнеров. Поразительное открытие собственной «иммунной системы» у бактерий открывает совершенно новые возможности в медицине, ветеринарии и биотехнологии. Поскольку бактерии очень уязвимы к вирусным атакам, они вынуждены активно защищать свою целостность. С этой целью они выработали уникальную генетическую стратегию самообороны, открытую Дженнифер Дудна из Калифорнийского университета в Беркли и Эммануэль Шарпантье из Центра им. Гельмгольца по исследованию инфекционных заболеваний в Германии и описанную Карлом Циммером в журнале Quanta.
Эта защита включает способность бактерий захватывать фрагменты ДНК внедряющегося в них вируса, хранить их в особых местах своего собственного генома, превращать копии вирусной ДНК в копии РНК и затем использовать кусочки этой РНК вместе со специфическими ферментами, разрушающими ДНК, для атаки ДНК того же самого вируса. Поскольку последовательность нуклеотидов РНК в точности соответствует вирусной ДНК, ферменты разрушают только «нужные» сегменты ДНК. Такой уникальный способ самообороны требует от бактерий лишь незначительных расходов энергии и почти не дает неблагоприятных побочных эффектов.
Основой всего этого процесса служат две серии последовательностей генов. Первая из них — уже упоминавшиеся участки CRISPR. Рядом располагаются гены, ответственные за образование ферментов, разрезающих ДНК (Cas); эти гены называются CRISPR-ассоциированными генами. Cas-ферменты используют бактерию, несущую РНК-копию вирусной ДНК, в качестве «посадочной площадки». Как только происходит посадка, один из Cas-ферментов, Cas9, меняет свою форму и начинает, словно ножом, разрезать на части вирусную ДНК, тем самым разрушая вирусный геном.
Примечательно, что эта система бактериальной иммунной защиты специфическим образом направлена только против какой-нибудь одной вторгающейся в клетку разновидности вирусов и не разрушает другие ДНК. Благодаря такой специфичности и способности бактерии извлекать пользу из своего опыта предшествующего столкновения с вирусом, описанная система бактериальной защиты представляет собой некое подобие адаптивного иммунного ответа. По сути дела, имеет место своего рода вакцинация бактерии, в результате которой она оказывается подготовленной к реальной атаке интактного вируса.
Система CRISPR-Cas9 наших бактерии и архей имеет много общего с нашей собственной иммунной системой. Во-первых, она защищает гены бактерий от атаки со стороны вторгшегося в клетку чужеродного генетического материала. Кроме того, бактериальная система CRISPR-Cas9 напоминает нашу иммунную систему также характером взаимодействия с факторами внешней среды, включая наш микробиом. Как известно, человеческая иммунная система не только защищает тело от вторжения патогенов, но и обеспечивает стабильное взаимодействие организма с окружающей средой и надлежащее функционирование тканей и органов. Эту физиологическую функцию во многом имитирует и система CRISPR-Cas9 бактерий. Ученые обнаружили, что система CRISPR может присутствовать у них даже при отсутствии вирусов. Возникает вопрос: а что она делает в таких случаях? Одно из предположений заключается в том, что система CRISPR позволяет бактериям реагировать на изменения внешней среды за счет изменения физиологии собственной клеточной оболочки.
Несомненно, система CRISPR-Cas9 найдет большое применение в биотехнологии и окажет значительное влияние на будущее медицины. По сути дела, мы учимся у микробов бороться с болезнями. А пока мы лишь твердо знаем, что рассмотренная выше генетическая стратегия обеспечивает наших микробов эффективным аналогом иммунной системы, позволяющим им следить за окружающей средой, взаимодействовать с ней и защищаться от нападений внешних врагов.
Сделанные в последнее время замечательные успехи в понимании тонких деталей поведения микробов дают нам возможность осуществлять еще более полный контроль над живущими внутри нас микроорганизмами. Но, пожалуй, еще более важные последствия для нашего повседневного благополучия имеет другое направление научных исследований. Обратимся к влиянию микробиома на нашу психику.
14. Микробы и мозг
В марте 2013 г. представители американской организации Public Policy Polling, занимающейся изучением общественного мнения, провела опрос 1247 американских избирателей относительно их убеждений. Помимо прочих вопросов исследователей интересовали представления людей о том, кто на самом деле контролирует нашу жизнь. Как показали результаты, 28 % опрошенных убеждены в существовании тайной элитарной группы, которая и правит миром; 15 % опрошенных считают, что для контроля умонастроения граждан правительства используют особые технологии, связанные с деятельностью СМИ; а 4 % людей уверены в том, что нашим миром управляют представители межпланетарных альянсов — инопланетяне, способные менять обличье. Но все вопросы на эту тему так или иначе подразумевали силы, управляющие нами извне, и ни в одном вопросе не содержалось даже намека на то, что нами может управлять кто-то «изнутри». Иначе говоря, кто на самом деле управляет нашим суперорганизмом? Интересно, многие ли из 1247 опрошенных избирателей подозревали, что, по сути дела, на все наши решения влияют микробы?
Некоторые ученые, в том числе Джон Крайен из Ирландского национального университета в Корке и Карло Мейли из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, сравнивают наш микробиом с кукловодом. Крайен и его сотрудники отмечают, что существуют по меньшей мере пять «веревочек», соединяющих кишечный микробиом с головным мозгом: (1) система иммунной сигнализации, включающая также гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (то есть сложный комплекс взаимоотношений между гипоталамусом, гипофизом и корой надпочечников); (2) активация блуждающего нерва (вагуса); (3) проводящие пути спинного мозга; (4) непосредственная выработка бактериями нейротрансмиттеров; (5) микробная продукция короткоцепочечных жирных кислот. Эти пути обеспечивают не только передачу важной информации, но и реальные изменения физиологии и функций нашего головного мозга.
О том, что некоторые паразиты и патогены способны контролировать поведение людей, известно довольно давно. И порой они делают это весьма эгоистичным образом. В качестве примера, хорошо знакомого большинству людей, можно привести вирус бешенства, заставляющий своих жертв (включая и человека) сильно изменять поведение, становиться агрессивными и даже кусаться. Все эти действия помогают вирусу распространяться среди животных и людей через слюну при укусах. Предполагается, что вызываемая вирусом бешенства агрессивность связана с резким снижением уровня серотонина. Вот почему к укусам животных нельзя относиться легкомысленно; вот почему в диагностических лабораториях Корнеллского университета мы проверяем на бешенство столько летучих мышей, собак, лисиц, скунсов и других теплокровных животных. Тема собачьего бешенства стала сюжетной основой романа Стивена Кинга «Куджо» и созданного позднее одноименного фильма ужасов.
