получил диагноз пять лет спустя. Когда ему было тридцать, он поскользнулся и упал, ударившись головой, что вызвало кровоизлияние в мозг, которое уже не прекратилось. Он умер рано утром следующего дня.
Леопольд был первым из десяти потомков Виктории мужского пола, страдавших гемофилией, и единственным, у кого были дети. Когда у Леопольда родилась дочь Алиса, она неизбежно была носителем, поскольку могла унаследовать только мутировавший ген фактора IX от своего отца. Алиса передала это состояние своему сыну Руперту и, вероятно, также своему младшему сыну Морису. Руперт умер от травм в автокатастрофе в возрасте сорока лет, а Морис умер в пять месяцев. К счастью, старшие дети Виктории, Виктория Аделаида и Альберт, избежали гена гемофилии. Виктория Аделаида вышла замуж за германского императора Фридриха III и была матерью кайзера Вильгельма II. Альберт стал королем Великобритании Эдуардом VII. Таким образом, немецкая и британская королевские семьи избежали проклятия гемофилии.
На схеме ниже показаны известные больные гемофилией и носители среди потомков Виктории.
Дети Виктории вступили в брак со многими королевскими семьями в Европе, в результате чего в общей сложности родилось десять больных гемофилией — последним был Гонсало, родившийся в 1914 году. Сегодня, по-видимому, ни один из потомков Виктории не носитель этого гена, хотя есть вероятность, что он все еще присутствует в испанской королевской семье по женской линии, происходящей от Беатрис[416]. Это могло бы показать секвенирование ДНК.
Николай II, его жена Александра Федоровна, его сын и наследник Алексей и их четыре дочери были убиты в 1918 году во время Гражданской войны, последовавшей за русской революцией. В 2009 году их останки были окончательно идентифицированы в братской могиле, обнаруженной в 2007 году. Сравнение ДНК двух обгоревших скелетов с ДНК потомков Виктории, живших в то время (такими, как принц Филипп, муж королевы Елизаветы II, который включен в таблицу), и окровавленной рубашки царя подтвердило, что скелеты принадлежали царевичу Алексею и одной из его сестер[417]. ДНК сохранилась достаточно хорошо, чтобы можно было секвенировать гены в Х-хромосоме, которые, как известно, связаны с гемофилией.
Гемофилия у потомков королевы Виктории. Болезнь передалась трем королевским семьям: России через Алису Гессен-Дармштадтскую; Испании через Беатрис и Викторию Евгению; и Саксен-Кобург-Готской династии через Леопольда. Некоторые другие потомки женского пола, возможно, также были носительницами
Haemophilia in the descendants of Queen Victoria, material © Steven Carr.
Как и ожидалось, в двух Х-хромосомах Александры Федоровны были обнаружены как нормальные, так и мутантные гены (один с A и один с G). ДНК из единственной Х-хромосомы Алексея содержала мутантный ген (с G). Было показано, что одна из сестер Алексея (Мария или Анастасия, судя по возрасту костей) также была носительницей, как и ее мать[418]. Если бы она выжила, то вполне могла бы передать дефектный ген в другую королевскую семью.
16
Мозг Августы Д
25 ноября 1901 года женщина в возрасте 51 года была госпитализирована в больницу для душевнобольных и пациентов с эпилепсией во Франкфурте-на-Майне, Германия, где ее осмотрел старший врач Алоис Альцгеймер. Она была зарегистрирована как Августа Д. Альцгеймер переехал в Королевскую психиатрическую клинику Мюнхена в 1903 году, хотя продолжал следить за состоянием Августы Д. вплоть до ее смерти в 1906 году. Симптомы заболевания Августы начались с тяжелой иррациональной ревности к мужу, за которой последовали плохая память, трудности с пониманием и речью, неустойчивое поведение, галлюцинации и паранойя. Развилось полное слабоумие, и менее чем через пять лет после появления первых симптомов она умерла.
Альцгеймер провел вскрытие, включая детальное исследование ее мозга. То, что он обнаружил, не было похоже ни на что виденное им раньше. Мозг был неестественно мал, он явно потерял много мозгового вещества. В центре многих клеток мозга он увидел несколько плотных тел, выделяющихся необычной толщиной и «особой непроницаемостью», а за пределами клеток он увидел более крупные отложения в коре головного мозга[419]. Альцгеймер описывал некие переплетенные клубки и бляшки, которые до сих пор определяют характеристики болезни Альцгеймера и помогают диагностировать болезнь при вскрытии. Примечательно, что, несмотря на сегодняшнюю распространенность болезни Альцгеймера, сам Альцгеймер сообщил только об одной пациентке с этим заболеванием, и в то время (1910 год) это заболевание считалось новым[420].
Как так получилось, что мы всего за сто лет перешли от ситуации с немногочисленными случаями болезни Альцгеймера к тому, что она стала одной из ведущих причин смерти? Учитывая возраст Августы Д. и других пациентов, болезнь Альцгеймера сначала рассматривалась как разновидность так называемой пресенильной деменции. Деменция рассматривалась как нечто, что естественным образом происходит с мозгом в пожилом возрасте, просто у Августы Д. это состояние наступило преждевременно. Старческое слабоумие часто считалось нормальной частью старения и, следовательно, игнорировалось, хотя в этом вопросе было много путаницы. Одной из проблем было отсутствие исследований, поскольку, по-видимому, этим заболеванием страдало очень мало пациентов[421]. Надо сказать, что в то время традиционная медицина в целом пренебрегала ментальными расстройствами.
По мере роста ожидаемой продолжительности жизни в XX веке старческое слабоумие становилось все более распространенным явлением, что в конечном счете вызвало растущий интерес к этому заболеванию. Революция произошла в 1976 году, когда Роберт Кацман из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке указал, что «ни клиницист, ни невропатолог, ни специалист по электронному микроскопу не могут провести различия между этими двумя расстройствами, кроме как по возрасту пациента», и, следовательно, «болезнь Альцгеймера и старческое слабоумие представляют собой единый процесс и должны рассматриваться как единое заболевание»[422]. Надо отметить, что переклассификация деменции (старческого слабоумия) в болезнь Альцгеймера и осознание того, что она — ненормальный результат старения, сразу же значительно увеличило число случаев болезни Альцгеймера. Теперь стало очевидно, что болезнь Альцгеймера должна стать одним из приоритетов общественного здравоохранения и научных исследований[423].
Несмотря на то что Альцгеймер и другие ученые выявили эту болезнь и определили ее основные симптомы и последствия для мозга, никто не знал, что на самом деле представляют собой бляшки и переплетенные клубки, которые видел Альцгеймер. Только в 1984 году Джордж Гленнер и Кейн Вонг из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что характерные мозговые бляшки состоят из небольшого белка — бета-амилоида[424]. Он представляет собой фрагмент длинного белка APP и вырабатывается ферментами бета- и гамма-секретазами, которые разрезают цепь APP в двух местах, высвобождая бета-амилоид. Гамма-секретаза представляет собой комплекс из нескольких белков, в том числе белков PSEN1 и PSEN2. Бета-амилоид вырабатывается
