Использование различных технологий описываемого типа позволяет решать несколько задач медицины и фармакологии: повысить эффективность используемых препаратов, обеспечить большие удобства пациентам, продлить время хранения и гарантийные сроки применения многих редких лекарств и т. д. Применение этих технологий связано с развитием конкретных методов направленной доставки препаратов, что включает в себя достаточно сложные задачи создания биосовместимых материалов или устройств, необходимых для применения этих методов, а также разработку сложных и интересных конкретных вариантов выделения нужных веществ в заданных тканях или органах организма пациента в требуемые моменты времени.
Методы применения новых устройств и лекарственных средств мало отличаются от тех, которые уже используются в традиционной медицине, то есть препараты могут вводиться заглатыванием (перорально), ингаляцией, инъекцией, через кожу (трансдермальный ввод) и т. д. Наиболее привычным и распространенным методом остается простое заглатывание лекарств, и в 2003 году к этому классу относились примерно 50 % выпускаемых на рынок препаратов, а доля лекарств, вводимых в организм другими путями (ингаляцией, через кожу, инъекцией или имплантацией, в виде капель) равнялась 19 %, 12 %, 10 % и 7 % соответственно. Стоит отметить, что за последние тридцать лет в методы введения лекарств в организм значительно расширились, что обусловлено как чисто научными успехами, так и использованием новых технологий в фармацевтической промышленности. Прогресс в этой области во многом связан с широким применением биотехнологий. По оценкам специалистов [101] , объем соответствующего рынка фармакологической промышленности США (который в 2003 году составлял 43,7 миллиарда долларов) будет возрастать примерно на 11 % в год в течение ближайших нескольких лет.
16.1. Использование нанотехнологий для направленной доставки препаратов
Нанотехнология удивительно подходит для решения проблем направленной доставки лекарственной препаратов в организме, во-первых, в силу своей междисциплинарной природы, а во-вторых – из-за присущей ей общей тенденции к миниатюризации изделий. Поэтому представляется естественным, что за последнее десятилетие наноматериалы и нанотехнологии неоднократно и очень успешно использовались при решении разнообразных задач фармакологии вообще и доставки лекарственных препаратов в частности. Первые попытки такого рода относятся еще к 1970-м годам, когда (без упоминания новых представлений и технологий) было предложено использовать наноразмерные частицы в качестве носителей для введения противораковых препаратов в больные органы. Эти опыты оказались весьма успешными, и на их основе возникло новое направление исследований, в результате чего для указанных целей сейчас используется множество видов наночастиц, из которых можно выделить, в первую очередь, биополимерные носители.
В качестве конкретных систем, перспективных для практического применения, ниже подробно рассматриваются полимерные конъюгаты, полимерные мицеллы, наносферы, нанокапсулы и так называемые полиплексы. Кроме того, для направленной доставки лекарств часто используются и сложные наночастицы, созданные из неорганических материалов или металлов. В частности, за последние годы в качестве носителей лекарственных препаратов все чаще стали использовать биочипы и микроиглы. Учитывая бурное развитие нанотехнологических материалов и методов, можно не сомневаться, что в ближайшее десятилетие мы станем свидетелями весьма существенного прогресса в области направленной доставки лекарственных препаратов.
16.1.1. Наночастицы и направленная доставка препаратов
Использование наночастиц для направленной доставки лекарственных препаратов преследует обычно одновременно две разные цели: улучшение так называемой фармокинетики (поддержания необходимого уровня содержания препарата в крови и тканях для более эффективного его усвоения) и повышение химической стойкости самих лекарств. Дело в том, что любой живой организм снабжен целым рядом защитных механизмов, нацеленных на выделение или биологическое разрушение всех чужеродных соединений и веществ, поступающих извне. Например, большинство вводимых в организм извне небольших молекул очень быстро удаляется из крови при попадании в почки. Наиболее удобным для медицинского использования оказываются частицы с размерами в диапазоне от 5 до 200 нм, так как частицы крупнее 5 нм не захватываются в почках, а частицы с размерами меньше 200 нм могут достаточно долго оставаться внутри клеток, не подвергаясь воздействию макрофагов (которые реагируют на более крупные посторонние объекты). Наночастицы удобнее всего принимать в виде обычных пероральных лекарственных средств.
Начиная с 2000 года рынок пероральных средств направленной доставки лекарственных препаратов непрерывно расширяется со скоростью около 8,6 % в год (стоит отметить, что рост связан в основном с продажей белковых препаратов). Известно, что большая часть микрочастиц проникает в организм, всасываясь через стенки кишечника. Проникающая способность через стенку при этом обычно обратно пропорциональна размеру частиц, что естественно делает наночастицы чрезвычайно удобными носителями любых веществ и препаратов. Сказанное не означает, что наночастицы не могут вводится в организм другими перечисленными выше методами, вследствие чего продолжаются разработки многих других методик и средств. Ниже последовательно рассматриваются существующие типы наносоединений и наноустройств, используемых для направленной доставки лекарственных препаратов, их достоинства и недостатки, а также некоторые перспективы дальнейшего развития.
16.1.1.1. Полимерные конъюгаты
Полимерные конъюгаты (этим термином объединяют химически связанные с полимерной основой препараты и просто молекулярные соединения на полимерной подложке) имеют размеры от 5 до 20 нм и представляют собой наиболее простой тип наночастиц, используемых в фармакологии. С учетом медицинского назначения таких частиц для их создания обычно используются легкорастворимые в воде полимеры. В качестве основы применяются как синтетические (например, известный полиэтилен-гликоль), так и естественные полимеры (например, декстрин), способные присоединять к себе небольшие гидрофобные молекулы и тем самым при необходимости придавать последним недостающую им способность растворяться в воде, что препятствует их применению в медицине. Преимущества использования полимерной подложки в качестве носителя можно наглядно показать на примере истории применения известного хемотерапевтического препарата под названием камптохецин. Несмотря на лечебную ценность, его использование раньше сильно ограничивалось тем обстоятельством, что он практически не растворяется в воде и других удобных для применения средах. Ситуация полностью изменилась при использовании подложки, так как присоединение молекулы камптохецина к полимерному носителю (на основе циклодекстрина) позволяет повысить растворимость этого препарата на три порядка!
Небольшие молекулы или белки обычно связываются с полимерной основой при помощи механизма так называемой конъюгации (сопряжения связей в молекуле). Такие соединения слабо «захватываются» очистительными механизмами почек человека, что и позволяет им длительное время циркулировать с кровью внутри организма. Например, весьма эффективным средством при остром лимфобластном лейкозе является L-аспарагиназа, которую раньше больным приходилось принимать 2–3 раза в неделю, поскольку эта молекула легко удалялась из крови почками (врачи называют этот процесс клиренсом, или почечной фильтрацией). В настоящее время федеральные власти США дали разрешение на применение препарата с коммерческим названием ONCASPAR, производимого фирмой Enzon и представляющего собой конъюгат PEG-L-аспарагиназу (то есть L-аспарагиназу на носителе из полиэтиленгликоля, PEG), безусловным и важным преимуществом которого является то, что его можно принимать один раз в две недели. Полиэтиленгликоль вообще оказался очень удобным носителем для лекарственных препаратов. В продаже уже появились и другие лекарства описанного выше типа, например, применяемый при лечении острых форм СПИДа препарат ADAGEN фирмы Enzon (PEG-аденозин-деаминаза) и PEG-интерферон, используемый при лечении гепатита С (выпускается фирмами Roche and PEG – INTRON и Schering– Plough под коммерческим названием PEGASIL) [102] . В настоящее время целый ряд аналогичных лечебных препаратов (конъюгаты молекулярных и белковых веществ на полимерной основе) проходит клинические испытания. Особо следует отметить препарат Paclitaxel (разработанный и запатентованный совместно фирмами American Pharmaceutical Partners и American BioScience), который проходит завершающую фазу клинических испытаний и обещает стать весьма эффективным средством в лечении метастаз при раке молочной железы.
