Проводились измерения концентрации 5-НТ в мозге больных депрессией, в большинстве случаев погибших в результате самоубийства. Хотя это и является более непосредственной проверкой моноаминовой гипотезы, результаты ее трудно интерпретировать по двум причинам. Во-первых, наблюдаемые изменения могли произойти после смерти; во-вторых, они могли быть вызваны еще при жизни, но не депрессивным расстройством, а иными факторами, например гипоксией или же лекарственными средствами, примененными в лечении либо принятыми для совершения самоубийства. Такими ограничениями можно объяснить то, что некоторые исследователи (например, Lloyd et al. 1974) сообщают о понижении концентрации 5-НТ в стволе мозга больных депрессией, тогда как другие (например, Cochran et al. 1976) об этом не упоминают. Недавно было установлено, что существует более одного вида рецепторов 5-НТ, и есть сообщения (см.: Mann et al. 1986) о том, что в коре лобной доли головного мозга у жертв суицида концентрация серотониновых рецепторов одного из типов — 5-НТ2 — повышена (увеличение количества рецепторов может быть реакцией на уменьшение количества трансмиттеров).
Функциональную активность систем 5-НТ в головном мозге оценивают, вводя вещество, которое стимулирует функцию 5-НТ, и измеряя нейроэндокринную реакцию, контролируемую проводящими путями 5-НТ, — обычно выделение пролактина. Функция 5-НТ усиливается внутривенными вливаниями L-триптофана — предшественника 5-НТ — или оральными дозами фенфлурамина, который высвобождает 5-НТ и блокирует его обратный захват. Реакция пролактина на оба эти средства у депрессивных больных снижена (см.: Cowen, Anderson 1986; Heninger et al. 1984). Это дает основание предполагать снижение функции 5-НТ в том случае, если другие механизмы, вовлеченные в секрецию пролактина, работают нормально (что пока еще не полностью установлено).
Если при депрессивных расстройствах функция 5-НТ снижается, то L-триптофан должен обладать терапевтическим действием, а антидепрессанты — свойством повышать функцию 5-НТ. Как сообщают некоторые ученые (например, Coppen, Wood 1978), L-триптофан оказывает антидепрессивное действие, но этот эффект выражен не особенно сильно. Антидепрессанты влияют на функцию 5-НТ; собственно говоря, именно это открытие и легло в основу гипотезы о том, что 5-НТ играет важную роль в этиологии депрессивного расстройства. В то же время следует отметить, что воздействие это сложное: большинство подобных лекарств уменьшают количество мест связывания 5-НТ2, а такой факт не вполне согласуется с гипотезой, что при депрессивных расстройствах функция 5-НТ понижена и потому антидепрессанты должны ее повышать, а не снижать. Однако когда животных подвергали повторным электрошокам таким образом, что это имитировало применение ЭСТ в лечении больных, в результате выявлялось увеличение количества мест связывания 5-НТ2 (см.: Green, Goodwin 1986).
Следует сделать вывод, что свидетельства в пользу серотониновой гипотезы патогенеза депрессии отрывочны и противоречивы.
Каковы же доказательства нарушения норадренергической функции? Результаты исследований метаболита норадреналина 3-метокси-4-оксифенилэтиленгликоля (MHPG) в СМЖ больных депрессией противоречивы, но есть некоторые данные, указывающие на снижение уровня метаболита (см.: Van Praag 1982). При патологоанатомических исследованиях головного мозга измерения не выявили стойких отклонений в концентрации норадреналина (см.: Cooper et al. 1986). В качестве нейроэндокринного теста норадренергической функции использовалась реакция гормона роста на клонидин. Несколько исследований продемонстрировали пониженную реакцию у больных депрессией, что позволяет предположить наличие дефекта в постсиналтических норадренергических рецепторах (см.: Checkley et al. 1986). Антидепрессанты оказывают сложное воздействие на норадренергические рецепторы, а трициклические препараты обладают к тому же свойством тормозить обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами. Одним из эффектов, вызываемых этими антидепрессантами, является снижение числа бета-норадренергических мест связывания в коре головного мозга (то же наблюдается и при ЭСТ) — результат, который может быть первичным или же вторичным, связанным с компенсацией повышенного оборота норадреналина (см.: Green, Goodwin 1986). В целом оценить действие этих лекарств на норадренергические синапсы трудно. У здоровых добровольцев обнаружили некоторые свидетельства тому, что сначала трансмиссия усиливается (предположительно посредством торможения обратного захвата), а затем возвращается к норме, — вероятно, вследствие воздействия на постсинаптические рецепторы (Cowen, Anderson 1986). Если этот факт подтвердится, его будет трудно согласовать с идеей о том, что антидепрессанты действуют, усиливая пониженную при депрессивных заболеваниях норадренергическую функцию.
Данных, свидетельствующих о нарушении дофаминергической функции при депрессивных расстройствах, немного. Не доказано и соответствующее уменьшение концентрации в СМЖ основного метаболита дофамина — гомованильной кислоты (HVA); нет сообщений о выявлении при патологоанатомическом исследовании каких-либо значительных изменений концентрации дофамина в головном мозге больных депрессией. Нейроэндокринные тесты не обнаруживают сдвигов, которые дали бы основания предполагать нарушение дофаминергической функции, а тот факт, что предшественник дофамина — L-ДОФА (леводофа) — не обладает специфическим антидепрессивным действием, является общепризнанным.
Следует заключить, что нам все еще не удалось прийти к пониманию биохимических нарушений у больных депрессией; неясно также, каким образом их корректируют эффективные лекарства. В любом случае было бы неосторожно делать далеко идущие выводы относительно биохимической основы заболевания исходя из действия лекарственных средств. Антихолинергические препараты облегчают симптомы паркинсонизма, но лежащим в его основе нарушением является не повышенная холинергическая активность, а недостаточность дофаминергической функции. Этот пример напоминает о том, что медиаторные системы взаимодействуют в ЦНС и что моноаминовые гипотезы этиологии депрессивного расстройства базируются на значительном упрощении процессов, происходящих при синапсах в центральной нервной системе.
Эндокринные нарушения
В этиологии аффективных расстройств эндокринным нарушениям отводится важное место по трем причинам. Во-первых, некоторые нарушения эндокринной функции сопровождаются депрессивными расстройствами чаще, чем это можно было бы объяснить случайным совпадением, и, следовательно, возникает мысль о наличии причинной связи. Во-вторых, эндокринные изменения, обнаруживаемые при депрессивных расстройствах, дают основание предполагать нарушение гипоталамических центров, контролирующих эндокринную систему. В-третьих, эндокринные изменения регулируются гипоталамическими механизмами, которые, в свою очередь, частично контролируются моноаминергическими системами, и, значит, эндокринные изменения могут отражать нарушения моноаминергических систем. Эти три направления в исследованиях будут рассмотрены поочередно.
Синдром Кушинга иногда сопровождается депрессией или эйфорией, а болезнь Аддисона и гиперпаратиреоз — депрессией. Эндокринными изменениями, возможно, объясняется возникновение депрессивных расстройств в предменструальный период, во время менопаузы и после родов. Эти клинические связи рассматриваются далее в гл. 12. Здесь же необходимо только отметить, что ни одна из них до сих пор не привела к лучшему пониманию причин аффективного расстройства.
Была проделана большая исследовательская работа по изучению регуляции секреции кортизола при депрессивных расстройствах. Почти у половины больных, страдающих депрессивным расстройством в тяжелой или умеренной форме, количество кортизола в плазме крови увеличено. Несмотря на это, у них не выявлены клинические признаки избыточной выработки кортизола, — возможно, из-за уменьшения количества глюкокортикоидных рецепторов (Whalley et al. 1986). В любом случае избыточная продукция кортизола не является специфичной для больных депрессией, так как подобные изменения наблюдаются у больных с манией, не получающих медикаментозного лечения, и у больных шизофренией (Christie et al. 1986). Более важен тот факт, что у больных депрессией изменяется характер суточной секреции этого гормона. Повышенная секреция кортизола могла бы обусловливаться тем, что человек ощущает себя больным и это действует на него как стрессор; однако в данном случае подобное объяснение представляется маловероятным, поскольку стрессоры не изменяют характерного суточного ритма секреции.
Нарушение секреции кортизола у больных депрессией проявляется в том, что ее уровень остается высоким во второй половине дня и вечером, тогда как в норме в этот период происходит значительное снижение. Данные исследований также показывают, что у 20–40 % больных депрессией не наблюдается нормального подавления секреции кортизола после приема около полуночи сильного синтетического кортикостероида — дексаметазона. Однако не все больные с повышенным выделением кортизола невосприимчивы к действию дексаметазона. Указанные отклонения встречаются главным образом при депрессивных расстройствах с «биологическими» симптомами, но прослеживаются не во всех таких случаях; они, по-видимому, не связаны с каким-либо одним определенным клиническим признаком. Кроме того, отклонения при тесте дексаметазонового подавления выявляются не только при аффективных расстройствах, но и при мании, хронической шизофрении и деменции, о чем имеются соответствующие сообщения (см.: Braddock 1986).
