«понимания» клеткой динамики своей окружающей среды, рост неопределенности контекста ее существования. Непосредственными действующими факторами могут быть тепловой шок, генетические и метаболические сбои, гипоксия, повреждения ДНК. Митохондрии воспринимают внешние стрессовые воздействия и реагируют на них быстрой перестройкой своего окислительного метаболизма, что ведет к массивному высвобождению АФК и АФА, выводящих
р53 из-под опеки
Mdm2. Активированный
р53 перемещается в матрикс и внешнюю мембрану митохондрий, где в зависимости от статуса энергетического метаболизма запускает каскад или апоптоза, или клеточного «спасения». В последнем случае выработка АФК усиливается и поощряется дальнейшее накопление
р53, ведущее к связыванию
р53 с рядом ключевых генов клеточного деления и репарации ДНК. В целом
р53 – один из наиболее эффективных белков-супрессоров рака. Даже незначительные сбои в этой отлаженной системе ставят клетку на грань опухолевого перерождения.
Разнообразные зародышевые мутации в гене белка р53 (но не все) ведут к развитию синдрома Ли-Фраумени – редкому доминантно-наследуемому заболеванию, для которого характерна очень ранняя (часто в детском возрасте) манифестация множественных специфических злокачественных опухолей. Разнообразные соматические мутации этого белка являются одними из самых частых обнаружений при различных типах и локализациях опухолевых перерождений, в том числе в составе типизированных модулей мутаций, предложенных Евгением Куниным (см. выше). Однако большинство нарушений этой системы не обусловлены напрямую дефектами белка р53, а часто находятся в смежных системах митохондрий, хроматина и, что наиболее важно для концепции ТПТО, межклеточных коммуникаций и взаимодействий. Косвенным подтверждением ее справедливости, хотя бы отчасти, оказывается совокупность метаболических феноменов, характерных для пораженной злокачественной опухолью ткани и объединяемых в рамках «эффекта Варбурга» и «обратного эффекта Варбурга». Оба эффекта часто связаны друг с другом и самым тесным образом заплетены вокруг митохондрий.
В середине 20-х годов ХХ века известнейший немецкий биохимик, будущий нобелевский лауреат по медицине Отто Варбург показал, что энергетический метаболизм в раковых клетках существенно изменен: несмотря на свой прогрессирующий рост, они добывают энергию не высокоэффективным путем окислительного фосфорилирования в митохондриях, а преимущественно малопродуктивным, но надежным путем аэробного расщепления глюкозы. В результате такого анаэробного гликолиза происходит накопление преимущественно молочной кислоты, что ведет к вторичным метаболическим эффектам как в самом конгломерате раковых клеток, так и прилегающем микроокружении. Как было показано позднее, это явление, названное «эффектом Варбурга», наблюдается во многих, но не во всех типах злокачественных опухолей. Основным объяснением эффекта стала дисфункция митохондрий. Долгое время он считался сопутствующим феноменом ракового перерождения на фоне доминирующей с 60-х годов ХХ века теории соматических мутаций.
Вокруг «раковой теории» Варбурга накручено невероятное количество домыслов и измышлений в отличие от персоны самого Отто Гейнриха Варбурга. Химически его теория ясна и прямолинейна, а его личность, на первый взгляд сугубо лабораторно-кабинетного ученого, напротив, характеризуется весьма противоречивыми чертами, часто почти противоположными: стремление спасти человечество от рака и нескрываемая мизантропия, открытая нелояльность к нацистам и германский имперский гонор, гордость родовитым еврейским происхождением и равнодушие к Холокосту. Безусловный исследовательский талант и научная прозорливость, если не гениальность, позволили ему за годы творческой активности успешно пережить в Берлине последнего кайзера Второго Рейха, фюрера Третьего Рейха, всех канцлеров Веймарской Республики и даже первого бундесканцлера Федеративной Республики, оставаясь абсолютно несгибаемым как в части нетривиальной жизненной позиции, так и научных взглядов. Однако отнюдь не восхитительное личное упорство послужило основанием дальнейших неоднозначных трактовок его открытий, столь распространенных вплоть до нынешнего времени, а, скорее, их доступность к такой поверхностной трактовке не без определенных, надо признать, на то оснований. Будет формальной ошибкой считать, что Нобелевская премия по медицине за 1931 год присуждена Отто Варбургу за открытие причин злокачественного перерождения клетки, как заявляют многие сайты по альтернативной терапии рака. В формулировке нобелевского комитета нет ни единого слова про опухоли, но безусловно, что подавляющее большинство исследований Варбург вел с прицелом на рак и неоднократно номинировался на Нобелевскую премию именно за исследования по раку. Варбург считал его первопричиной метаболический сдвиг в получении энергии от эффективного аэробного окислительного фосфорилирования в митохондриях (хотя его коробило от этого слова; сам предпочитал называть митохондрии гранами) к низкопроизводительному гликолизу в цитоплазме, что ведет к накоплению кислот в клетке и закислению опухоли и ее микроокружения. Из этого, однако, совершенно не следует, что «закисление» организма ведет к раку, а его «расщелачивание» способно его предотвратить или даже обратить вспять (где, конечно же, особенно пригодилось бы щелочное «Боржоми»).
Интересно, что и Отто Варбург, и Теодор Бовери вели свои первоначальные исследования на одной и той же модели – клетках морских ежей, в одной стране, в смежные эпохи, но увидели процессы опухолевого перерождения с совершенно разных, но, как мы видим в итоге, непротиворечивых сторон: там, где Теодор Бовери в довоенную belle epoque нашел нестабильность и хромосомные катастрофы, Отто Варбург в межвоенную interbellum узрел быструю революционную смену стабильных метаболических состояний.
В начале XXI века метаболические феномены раковых клеток вновь оказались в фокусе внимания исследователей, но, разумеется, уже на совершенно ином методологическом и инструментальном уровнях. В 2008 году группа сингапурских ученых обнаружила, что активированные фибробласты в кожных келоидных (чрезмерно разрастающихся) рубцовых тканях демонстрируют такой же гликолитический профиль метаболизма по типу «эффекта Варбурга», как и большинство раковых клеток (Vincent A. S. et al., 2008). В качестве общей причины этого термодинамического феномена стали рассматриваться строгие гипоксические условия в плотных (солидных) опухолях и келоидах. Год спустя в продолжение этого направления исследований научная группа под руководством Майкла Лизанти (Michael Lisanti) из онкологической клиники филадельфийского Университета Томаса Джефферсона на основании серии своих исследований предложила новую интерпретацию «эффекта Варбурга», названную ими «обратный эффект Варбурга». Согласно этой новой концепции, в ходе развития опухоли происходит динамическая коэволюция раковых клеток и фибробластов прилежащей стромы, в результате чего между ними формируется новый тип тесной метаболической связи (Pavlides S. et al., 2009). Раковые клетки стимулируют гликолиз в фибробластах, фибробласты переходят в активированное состояние, обычно принимаемое ими в процессе усиленного заживления ран и образовании рубцовой ткани, но в итоге становятся так называемыми опухоль-ассоциированными фибробластами (фибробластами в ассоциации с опухолью, ФАО; cancer-associated fibroblasts, CAF). Как ФАО они начинают производить невероятное количество молочной и пировиноградной кислоты, питательных субстратов для обеспечения стремительного роста опухолевой ткани. Как образно выразились авторы концепции, злокачественные клетки «коррумпируют» клетки нормальной тканевой стромы, превращая их в фабрику по производству для себя питательных метаболитов (выводу в «черные офшоры» высокоэнергетической валюты). Одним из главных инструментов такого перехода является увеличенная активность фермента (киназы), блокирующего основного потребителя пировиноградной кислоты в клетке – пируват-дегидрогеназный комплекс, который должен превращать пируват в ацетил-коэнзим А и крутить тем самым
