карусель цикла Кребса в митохондриях. В результате пируват накапливается в цитоплазме, где активно расходуется в окислительных процессах, формируя тем самым метаболический профиль прямого или обратного эффекта Варбурга.
Ключевым элементом в формировании нового типа сосуществования и коэволюции многих типов раковых и прилежащих стромальных клеток называется поверхностный мембранный белок фибробластов кавеолин-1 (Martinez-Outschoorn U. E. et al., 2010). В нормальном состоянии он отвечает за образование особых мембранных впячиваний – кавеол, необходимых для эндоцитоза, например в процессах меж- и внутриклеточной сигнализации. Под влиянием АФК, активно производимых опухолью, кавеолин-1 как бы «смывается» с поверхности фибробластов (рис. 37).
Его потеря запускает накопление моноксида азота (NO), активированной формы азота, важнейшей сигнальной молекулы, что ведет к быстрой дисфункции митохондрий, выражающейся в стремительном развитии оксидативного стресса, выбросу АФК и дальнейшему усилению митохондриальной дисфункции. Раскручивающаяся спираль оксидативного стресса, с одной стороны, разгоняет мутагенную эволюцию в раковых клетках в направлении все более агрессивного фенотипа, с другой – запускает процесс активной митофагии в ФАО. Образующийся дефицит митохондрий в ФАО переключает их энергетический метаболизм на сверхактивный гликолитический путь, чем и создается избыток молочной и пировиноградной кислот в микроокружении опухолей. Молочная кислота «питает» митохондрии опухоли, стимулируя их биогенез, еще большую выработку АФК и усугубление оксидативного стресса. В рамках этой концепции оригинальный «прямой эффект Варбурга» рассматривается в большинстве случаев как артефакт, феномен раковых клеток in vitro в отсутствие эксплуатируемых фибробластов, редко обнаруживаемый в реальных условиях при большинстве типов рака.
Рис. 37. Окислительный стресс в ФАО как основа метаболического сопряжения раковых клеток и ФАО
Добрые или злые: чьи связи прочнее?
Очень многие исследователи находят реальные клинические подтверждение этого сценария и видят в нем проявление «эффекта поля», близкого к концепции ТПТО, в котором происходит взаимозависимая коэволюция конгломерата злокачественных клеток и его микроокружения. По мнению группы Майкла Лизанти, физическим субстратом этого поля служат АФК, опосредующие распространение волн оксидативного онкогенного стресса в подготовленной тканевой среде. Оксидативный стресс сравнивается ими с Гамельнским Крысоловом, несложной игрой на дудочке завлекающим сначала крыс, а потом и детей в притягательный, но – увы! – безвозвратный путь (рис. 38).
Рис. 38. Гамельнский крысолов
Чешский физик Иржи Покорны обнаруживает свидетельства нарушений распространения электромагнитных волн в раковых клетках, в ФАО и в целом в пораженных раковым процессах тканях (Jiří Pokorný et al., 2020). Электромагнитные волны, играющие, по его мнению, организующую роль в формировании здоровых тканей, при развитии опухолевого процесса тушатся или свободными электронами в цитозоле, или короткими замыканиями, вызываемыми микроволокнами ряда материалов, например асбеста (см. выше Феномены канцерогенеза, труднообъяснимые с позиции теории соматических мутаций). В случае тушения электромагнитных волн в цитозоле ФАО (при обратном эффекте Варбурга) или предраковых клеток (при прямом эффекте Варбурга) источником демпфирующих волновой процесс свободных электронов выступает упорядоченный слой воды вокруг митохондрий в случае его относительного защелачивания (повышения рН) выше определенного критического значения. В качестве основной причины такого защелачивания рассматривается снижение транспорта протонов через митохондриальные мембраны при избытке молочной и пировиноградной кислот ввиду митохондриальной дисфункции. Собственно, и сама деформация электромагнитных полей может влиять, по гипотезе Покорны, на течение биохимических реакций и биофизических процессов через смещение колебательных мод атомов в электрическом поле (вибрационный эффект Штарка), увеличивая их рандомность. Это может быть особенно существенно в отношении транспорта электронов по ЭТЦ митохондрий, предположительно опирающегося на квантовую когерентность, определяющую эффективность квантового туннелированияв ЭТЦ (УПС: глава III). Кроме этого, весьма вероятно модулирующее влияние подобных полевых явлений на частотность мутаций и пластичность генома.
За последние годы в большом количестве исследований обнаружено, что помимо АФК важнейшим дополнительным или альтернативным медиатором сети коммуникаций между опухолевыми клетками и их микроокружением выступают некодирующие миРНК и днкРНК (Fang Z. et al., 2020). Возможно, именно они несут основное информационное содержание этих коммуникаций, а АФК только определяют их контекст. Показано, в частности, что именно нкРНК могут инициировать основные события в предложенной выше схеме коэволюционного ракового перерождения ткани: экзосомы из ФАО, содержащие миРНК, способны разрегулировать энергетический метаболизм митохондрий в раковых клетках и блокировать запускаемый митохондриями клеточный апоптоз (Zhao H. et al., 2016; Zhao H. et al., 2020).
Разумеется, средства коммуникаций опухоли и ее микроокружения не ограничиваются только АФК и нкРНК, в этом качестве используются практически все типы сигнальных молекул организма, включая гормоны, нейромедиаторы и цитокины. На своем внутриклеточном участке эти коммуникации в большинстве случаев замыкаются на сигнальный путь mTOR. Межклеточные сигналы, сводимые в этот внутриклеточный путь, запускают гены, которые обеспечивают усиление синтеза белка, пролиферацию клеток и активацию гликолиза. Причем в части клеток злокачественного опухолевого холобионта данный путь активируется (в первую очередь в самих раковых клетках), в части – тормозится (рис. 39). Таким образом формируется своеобразный метаболический профиль опухоли и ее микроокружения, меняющий поле тканевой организации и, в конце концов, ее морфологию. Бедные кислородом (гипоксические) условия внутри многих солидных опухолей дополнительно активируют так называемый индуцируемый гипоксией фактор-1α (Hypoxia-Inducible Factor-1α, HIF-1α), за открытие которого была присуждена Нобелевская премия 2019 года. В нормальных тканях он отвечает за перестройку физиологии клетки в условиях кислородного голодания, но в раковых клетках становится одним из важных звеньев, сводящим воедино основные феномены злокачественного перерождения (рис. 40): замыкая на себя онкогенные сигнальные пути mTOR и GPCR-RAS,RAS-MARK, разбуженный опухолевой гипоксиейHIF-1 блокирует спасительный для клетки белок р53, разрегулирует окислительное фосфорилирование в митохондриях, стимулирует их митофагию. В ядре HIF-1 поддерживает экспрессию двух групп генов, существенно снижающих результативность противоопухолевой химиотерапии: генов АВС транспортеров (УПС: глава I), эффективно выводящих из клетки нежелательные для нее вещества, и генов, активно противостоящих летальным повреждениям ДНК в результате химио- и радиотерапии, типа гена топоизомеразы 2А (нелетальные мутации, напротив, действенно поддерживаются).
Одновременно происходит вычленение конгломерата перерожденных клеток из общей индивидуальности организма и, если применимо, органа (УПС: глава V), и появление ее собственной, отдельной индивидуальности. Эта группировка клеток-мошенников (читеров) объединяется своего рода воровским кодом чести, как образно описывает этот процесс Афина Актипис (Athena Aktipis) из Центра по исследованию эволюции рака при Аризонском университете (Актипис А., 2021). Актипис считает тем не менее, что взаимосвязи между здоровыми клетками гораздо более сложны, такие клетки гораздо лучше скооперированы, что, казалось бы, должно давать им преимущество перед гораздо более метаболически мощными «читерами». Похожим образом в «Поле битвы – Земля» Рона Хаббарда физически и умственно более ущербные земляне одерживают в конце концов верх над более совершенными, но менее нравственно сплоченными злобными пришельцами-психлосами. Однако, скажем, Лев Толстой (устами Пьера Безухова) менее оптимистичен в отношении текущей сплоченности добрых
