Лечение деменции. Основными факторами, определяющими стратегию терапии когнитивных нарушений, являются выраженность нарушений и их этиология. При наличии тяжелых когнитивных нарушений (деменции) в рамках болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, сосудистой и смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменции, а также болезни Паркинсона показано назначение ингибиторов ацетилхолинэстеразы и/или конкурентного блокатора NМDА-рецепторов мемантина.
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы центрального действия, блокируя расщепление ацетилхолина в синаптической щели, способствуют усилению ацетилхолинергической нейротрансмиссии в головном мозге. Как известно, ацетилхолинергическая система играет ключевую роль в процессах концентрации внимания и запоминания новой информации. Поэтому усиление ацетилхолинергической нейротрансмиссии на фоне применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы сопровождается улучшением памяти, внимания и других когнитивных функций. Клинический опыт свидетельствует, что на фоне применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы отмечаются регресс выраженности когнитивных нарушений, нормализация поведения пациентов, повышение их способности к самообслуживанию и к другой повседневной Деятельности, уменьшение нагрузки на ухаживающих лиц [16, 18].
В настоящее время для лечения деменций используются 4 препарата из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы:
• Донепезил (арисепт). Является селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы. Показан положительный эффект данного препарата при БА, сосудистой и смешанной деменции [14, 16]. Назначается по 5 мг 1 раз в день, при недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 10 мг/сут.
• Галантамина гидробромид (реминил). Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы, агонист постсинаптических никотиновых рецепторов. Дополнительный никотинергический эффект препарата увеличивает его терапевтические потенции в отношении концентрации внимания. Эффективность препарата доказана при БА, сосудистой и смешанной деменции [11]. Имеется также некоторый опыт применения данного препарата при БП с деменцией. Назначается по 4 мг 2 раза в день в течение 4 нед., далее доза увеличивается до 8 мг 2 раза в день. При недостаточной эффективности терапевтическая доза может быть увеличена через 4 нед. до 12 мг 2 раза в день.
• Ривастигмин (экселон). Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы. Ингибирование обеих холинэстераз в синаптической щели потенциально может обеспечивать более продолжительный терапевтический эффект, что повышает преимущества экселона в лечении пресенильных и быстро прогрессирующих форм деменции. Доказана эффективность экселона при БА, ДТЛ и БП с деменцией [16, 18]. Имеется также определенный положительный опыт применения данного препарата при сосудистой и смешанной деменции. Назначается по 1,5 мг 2 раза в день в течение 4 нед., далее по 3,0 мг 2 раза в день. При недостаточной эффективности следует увеличивать дозу с интервалом в 4 нед. до 4,5 и 6 мг 2 раза в день. В настоящее время экселон выпускается в виде капсул, питьевого раствора и пластыря. Использование питьевого раствора позволяет применять препарат у пациентов с нарушениями глотания, а также подобрать максимально переносимую дозу для данного индивидуума. Использование пластыря позволяет сделать применение данного препарата более удобным и уменьшает риск побочных эффектов.
• Ипидакрин (нейромидин). Неселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы и блокатор калиевых каналов. Имеет относительно небольшой опыт применения при деменциях. В нескольких небольших двойных слепых исследованиях был показан положительный эффект данного препарата при БА, сосудистой и смешанной деменции [2]. Начальная доза — 10 мг 2 раза в день. Доза увеличивается на 10 мг 2 раза в день с интервалом в 2 нед. Терапевтическая доза составляет 40 мг 2 раза в день.
Все используемые сегодня современные ингибиторы ацетилхолинэстеразы обладают сопоставимой эффективностью. По достижении терапевтической дозы положительный эффект отмечается приблизительно у 50–70 % пациентов. Он выражается в улучшении или стабилизации памяти, других когнитивных функций, регрессе поведенческих нарушений, повышении или стабилизации уровня независимости и самостоятельности. При отсутствии положительного эффекта назначенный препарат следует заменить на другой препарат из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы. При этом можно получить значительно больший эффект, так как существуют индивидуальные варианты терапевтического ответа на различные препараты.
При достижении удовлетворительного терапевтического эффекта назначенный препарат оставляют на неопределенно долгое время, в ряде случаев — пожизненно. Как правило, достигнутое в начале терапии улучшение сохраняется в течение 6-12 мес. Затем, в силу естественного прогрессирования заболевания, возможно нарастание выраженности когнитивных и других нервно-психических расстройств. Последнее, однако, не говорит об «истощении» терапевтического эффекта, так как в отсутствие ацетилхолинергической терапии прогрессирование нервно-психических расстройств идет более быстрыми темпами. Отмена препарата допустима лишь на стадии тяжелой деменции, когда нет уверенности в его эффективности. Однако и в этих случаях отмена ацетилхолинергического препарата должна быть постепенной и осторожной.
Приблизительно у 10–15 % пациентов, получающих ацетилхолинергическую терапию, возникают побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи, потери аппетита и снижения веса. В этих случаях рекомендуется уменьшить используемую дозу препарата, так как побочные эффекты носят дозозависимый характер. Однако в тех случаях, когда побочные эффекты препятствуют достижению терапевтической дозы, используемый препарат следует поменять на другой ингибитор ацетилхолинэстеразы, который может обладать лучшей переносимостью. Особая осторожность необходима при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы у пациентов с заболеваниями печени, синдромом слабости синусового узла, брадикардией, бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсией. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности (табл. 2.2)
Таблица 2.2
Показания, противопоказания и побочные эффекты ацетилхолинергической терапии (донепезил, ривастигмин, галантамин, ипидакрин)
Показания Абсолютные противопоказания Относительные противопоказания Побочные эффекты БА • Печеночная недостаточность Синдром слабости синусового узла Головокружение Сосудистая деменция Почечная недостаточность Брадикардия Тошнота Смешанная Деменция Тяжелая бронхиальная астма Рвота Деменция с тельцами Леви Обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки Диарея Деменция при болезни Паркинсона Неконтролируемая эпилепсия Анорексия Заболевания печени Потеря веса
Из неацетилхолинергических препаратов доказанной эффективностью при когнитивных нарушениях различной этиологии обладает мемантин [2, 16]. Мемантин представляет собой обратимый блокатор постсинаптических НМДА-рецепторов глутамата. Применение мемантина повышает порог генерации потенциала возбуждения постсинаптической мембраны, но не блокирует глутаматергический синапс полностью. Другими словами, при воздействии мемантина для передачи возбуждения необходимы более значительные концентрации глутамата в синаптической щели. Известно, что при БА, сосудистой мозговой недостаточности и других церебральных заболеваниях с картиной тяжелых когнитивных нарушений активность глутаматергической системы повышается и в синаптическую щель выделяется больше медиатора. Таким образом, применение мемантина при когнитивных нарушениях различной этиологии способствует нормализации паттерна глутаматергической передачи, что лежит в основе нейропротекторного и положительного симптоматического эффекта данного препарата.
