вариантов может выглядеть примерно так же, как и механизм с факторами роста: супрессоры деления (так называются подавляющие рост молекулы) прикрепляются к мишени в клетке и вызывают каскад реакций, которые тормозят рост. Ключевыми опухолевыми супрессорами являются белки pRb и p53, синтез которых регулируется одноименными генами в ДНК (но есть и много других). Если в этих генах происходит мутация, которая нарушает функционирование гена, то белки больше не могут выполнять свою «подавляющую» супрессивную функцию, и клетка может начать делиться бесконтрольно. Есть также и много других важных генов.
В целом именно мутации в этих генах являются ключевым биологическим механизмом в формировании опухоли, поэтому про ген RB стоит поговорить более подробно.
История открытия гена RB очень интересна. Само название происходит от слова «ретинобластома» – на английском оно звучит как «RetinoBlastoma», а сам ген RB часто так и называют – «ген ретинобластомы», поскольку впервые он был открыт именно у пациентов с этим заболеванием.
Ретинобластома – это злокачественная опухоль сетчатки глаза, которая чаще всего развивается у детей младшего возраста (обычно до 3 лет). Заподозрить эту болезнь можно по таким симптомам, как белое свечение или блеск зрачка с одной или двух сторон, более заметное в приглушенном свете или на фото; увеличение размера глаза или косоглазие. Это заболевание более чем в половине случаев связано с мутацией в гене RB. Если мутация врожденная (то есть унаследована от одного из родителей), то вероятность ретинобластомы становится очень высокой.
ОТСУТСТВИЕ ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ ГИБЕЛИ
В норме клетки нашего организма не делятся бесконечно: у всех них есть определенный предел, по достижении которого они должны перейти к так называемой запрограммированной гибели. Такая запрограммированная гибель называется апоптозом.
Чтобы понять, как это происходит в норме и зачем это нужно, начнем немного издалека. У каждой клетки есть определенный лимит деления. По мере этого деления клетка стареет, а по мере старения она накапливает различные генетические поломки (мутации). Когда клетка достигает определенного предела (он называется «лимит Хейфлика»), она должна либо перестать делиться, либо переходить к этапу апоптоза. В целом апоптоз в нашем организме нужен для того, чтобы ликвидировать «старые» и «неправильные» клетки с накопившимися повреждениями.
У злокачественных клеток в арсенале есть много механизмов избегания апоптоза. Одним из них является появление мутаций в генах – опухолевых супрессорах (антионкогенах). При таких мутациях супрессор не может выполнять свою функцию и клетка не переходит к запрограммированной гибели тогда, когда нужно. Другой способ избегания апоптоза, к которому прибегают опухолевые клетки, – это продукция специальных «антиапоптотических» молекул, которые дают клетке сигнал не гибнуть. Злокачественная клетка может получать сигналы о том, что ей «пора на покой», но она умеет обходить эти сигналы и продолжает расти и делиться.
Для иллюстрации этого процесса хочу рассказать об особой бессмертной клеточной линии HeLa, методика получения которой была разработана более полувека назад и до сих пор используется в научных исследованиях.
HeLa – это клеточная линия, состоящая из «бессмертных» клеток (то есть таких, которые выращиваются в специальных историях для научных целей). Она широко используется в огромном количестве научных экспериментов в фармакологии и биологии. Клеточная линия HeLa названа по первым буквам имени пациентки Генриетты Лакс (с английского Henrietta Lacks), которая умерла в октябре 1951 от рака шейки матки.
Как так вышло, что практически все лаборатории мира пользуются одной и той же клеточной линией?
Исследователь Джордж Гей взял клетки из опухоли пациентки и смог создать из них стабильную клеточную линию. Это первые клетки человека, выращеные в лаборатории, которые были фактически «бессмертными» и не имели предела Хейфлика.
После линий HeLa со временем стали появляться и другие, но для 1951 года HeLa стала большим прорывом в исследованиях, потому что до этого момента не было «стандартизованных» клеточных культур, на которых можно было бы ставить воспроизводимые эксперименты. HeLa в практически неизменном виде используется и до сих пор, и даже мне самой во время работы в цитологической лаборатории в научном центре довелось прибегнуть к этой бессмертной культуре.
ИНВАЗИЯ В ОКРУЖАЮЩИЕ ТКАНИ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
Еще одно удивительное свойство опухолевых клеток, которое отличает их от нормальных, – это способность инвазировать (прорастать) в другие ткани, а также открепляться от первоначального очага и давать «отсевы» в другие органы – это явление называется метастазированием. Давайте рассмотрим эти процессы подробнее.
Структура нормальных тканей является строго регулируемой и запрограммированной: благодаря этим процессам наши ткани и органы имеют постоянный вид на протяжении жизни. Для большинства клеток нашего организма очень важно наличие так называемого клеточного контакта – то есть плотного соединения между клетками, которое обеспечивает их нормальное функционирование. Но это неактуально, например, для клеток крови, которые свободно перемещаются по организму.
В злокачественных клетках эта «потребность в контакте» снижается, и по этой причине клетки могут расти, куда не следует. Когда опухолевые клетки начинают врастать в соседние структуры, этот процесс можно назвать инвазией. Для инвазии злокачественные клетки и их микроокружение начинают производить специальные ферменты, которые позволяют им более эффективно разрушать окружающие ткани, и формируют собственные кровеносные сосуды (об этом мы подробно поговорим чуть позже). Инвазируя в другие ткани, опухоль может повреждать кровеносные сосуды, из-за чего возникают кровотечения, и может повреждать нервные сплетения, вызывая болевые ощущения.
Когда клетки распространяются на отдаленные структуры организма, такой процесс называется метастазированием. Метастазирование имеет несколько основных этапов.
• Первый этап – это все та же инвазия, о которой было рассказано выше: опухолевые клетки подрастают, приближаются к кровеносным сосудам и инвазируют в них.
• Второй этап: в результате инвазии опухолевые клетки попадают внутрь кровеносного сосуда и начинают циркулировать по организму в поисках удобного места для прикрепления.
• Третий этап: со временем клетка находит оптимальное место для дальнейшей колонизации и формирования метастаза. Обычно таким местом становятся органы с развитой сосудистой сетью и достаточно медленным кровотоком. Наиболее частыми местами для метастазирования являются печень, легкие, кости и головной мозг.
• Четвертый этап: после того как клетка прикрепилась, она может начинать расти и делиться в соответствующей локации. Сначала метастазы могут быть невидимыми глазу (так называемые микрометастазы), а спустя некоторое время они вырастают, становясь уже видимыми макрометастазами.
Рис. 3. Процесс метастазирования
Есть вопрос, который интересует и пациентов, и врачей, и ученых: похожи ли между собой первичная опухоль и метастаз? Ответ: и да и нет. С одной стороны, они (как родители и дети) достаточно похожи, потому что происходят из одной и той же опухоли, а с другой стороны, за время циркуляции
