до взятия анализа не произошло серьезного воспалительного события, такого как инфекция или травма, уровень CRP остается стабильным в крови в течение десятилетий. Ридкера между тем прежде всего интересовало очень незначительное повышение уровня CRP в крови здоровых людей, которое могло указывать на хроническое вялотекущее воспаление. В таких случаях разница между нормой и повышенным значением настолько незначительна, что необходимо использовать специальное исследование крови – так называемый высокочувствительный анализ на С-реактивный белок.
Хотя уровень CRP и повышается в ответ на любое стрессовое воздействие, провоцирующее воспаление, он никак не дает понять причину этого воспаления. У госпитализированных пациентов с инфарктом уровень этого белка повышен, однако это может быть просто результатом повреждения и отмирания мышечной ткани. Ридкер хотел узнать, не наблюдалось ли воспаление – хроническое, вялотекущее – задолго до сердечного приступа, предвещая грядущую беду.
Интерес к С-реактивному белку у Ридкера возник еще во времена учебы в Гарвардской медицинской школе. Тогда его наставником, а также партнером по теннису и сквошу был врач Чарльз Хеннекенс. В 1980-х годах он опубликовал результаты знакового исследования «Здоровье врачей», показавшего, что ежедневный прием аспирина может снизить вероятность первого сердечного приступа. Ридкер спросил Хеннекенса, сохранились ли у него образцы крови, использованные в исследовании. Хеннекенс ответил, что они должны лежать где-то в морозильной камере.
Ридкер получил доступ к исходным образцам крови двадцати тысяч здоровых врачей среднего возраста, которые принимали аспирин или плацебо с целью профилактики сердечных заболеваний. Имелись и данные, у кого из участников эксперимента в течение следующих десяти лет развился инфаркт или инсульт. Ридкер начал измерять уровень CRP в некоторых образцах. Все задействованные в исследовании были мужчинами, еще не перенесшими сердечного приступа, они не курили и не всегда были подвержены другим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний. По окончании эксперимента была обнаружена определенная закономерность.
Ридкер заметил, что у здоровых в остальном мужчин возрастом от сорока до пятидесяти лет с самым высоким уровнем CRP за следующие несколько лет в три раза чаще случались инфаркты и в два раза чаще происходили инсульты, чем у мужчин без хронического воспаления. Следовательно, это заболевание является важным маркером риска, который на годы предшествует инфарктам и инсультам. Ридкер также сделал вывод, что польза от приема аспирина была напрямую связана с уровнем воспаления. Аспирин давал наибольший эффект у людей с самым высоким уровнем CRP. Лекарство назначается в качестве антитромбоцитарного препарата, снижающего, как принято считать, риск инфаркта или инсульта за счет профилактики тромбов, однако, помимо этого, он обладает и противовоспалительным действием. Полученные результаты позволили предположить, что медикаментозная борьба с воспалением может стать еще одним способом снижения имеющегося риска.
Полученные Ридкером данные не доказывали, что повышенный уровень CRP сам по себе вызывает болезни сердца. Скорее, уровень CRP указывает на наличие хронического низкоуровневого воспаления. Исследование, проведенное на людях, выявило биологическую модель, которая радикально отличалась от существующей на тот момент и подтверждала правоту Либби и его сторонников. Следующие тридцать с лишним лет Ридкер шел по пути исследования воспаления.
Работу ученого, как это было и с Либби, поначалу встретили со скептицизмом. Для многих врачей оказалось недостаточно обнаруженной Ридкером связи уровня CRP и повышенного риска будущих инсультов и инфарктов, чтобы они начали регулярно назначать этот анализ своим пациентам. В этом отношении не было протестировано ни одно конкретное противовоспалительное средство, и никаких доказательств их эффективности в снижении рисков не было получено. А если нет способа корректировки риска, то какой смысл о нем знать?
В течение нескольких лет после своей первой статьи 1997 года о CRP Ридкер опубликовал множество дополнительных исследований, которые подтвердили его первоначальные выводы. Действительно, уровень CRP в образце крови десятилетней давности мог предсказать, у кого случится сердечный приступ.
CRP – это результат активации врожденного иммунитета, он вырабатывается в печени в ответ на выделяемые в результате воспаления цитокины.
Ридкеру также удалось связать дисфункцию эндотелия, которую Либби и другие ученые изучали в лаборатории, с уровнем CRP. У пациентов с ишемической болезнью сердца высокий уровень CRP связан с дисфункцией эндотелиальных клеток, и эта дисфункция устраняется, когда уровень CRP нормализуется. Кроме того, чем выше уровень CRP, тем меньше эндотелиальные клетки вырабатывают оксид азота с его защитными свойствами. Оксид азота разрушает пенистые клетки – загруженные липидами макрофаги, которыми пропитаны атеросклеротические бляшки с максимальным риском разрыва.
Другие маркеры воспаления также предсказывают сердечные приступы в будущем. Уровень IL‑6 повышается за десятилетия до развития сердечно-сосудистых заболеваний. Хроническое низкоуровневое воспаление, которое регистрируют такие маркеры, как CRP и IL‑6, очевидно, возникает до, а не после наступления болезни и смерти. CRP является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий, отличным от холестерина ЛПНП или других факторов риска. Его уровень предсказывает риск как минимум не хуже (а то и лучше), чем уровень вредного ЛПНП-холестерина. Вместе с тем, так как эти анализы выявляют разные группы повышенного риска, лучше использовать оба, чем полагаться только на какой-то один из них.
Немаловажный прорыв в понимании роли воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний произошел и с терапевтической точки зрения. Кардиологи изначально полагали, что широко используемые препараты под названием статины эффективно справляются с профилактикой сердечных приступов за счет снижения уровня холестерина, однако половина всех сердечных приступов и инсультов случается у людей с нормальным уровнем холестерина в крови. Ридкер считал, что прием статинов приносит слишком большую пользу, которую невозможно объяснить исключительно снижением уровня холестерина. У некоторых пациентов, начавших принимать статины, клиническое улучшение симптомов, таких как боль в груди, наблюдалось всего за пару недель – слишком короткий срок для снижения уровня холестерина. Ученый знал, что статины, как и аспирин, являются мощными противовоспалительными препаратами. Было доказано, что они улучшают функцию эндотелиальных клеток, повышая их способность производить оксид азота и расширять кровеносные сосуды уже после одного месяца лечения.
Чтобы проверить эту гипотезу, в 2001 году он запустил программу JUPITER (сокращение от Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, «Обоснование использования статинов для профилактики: Интервенционное исследование с оценкой эффективности розувастатина»). Это исследование, в котором почти восемнадцать тысяч пациентов с повышенным уровнем CRP, но нормальным уровнем холестерина получали плацебо или статины. Удивительно, но у пациентов с высоким уровнем CRP и низким уровнем холестерина, получавших статины, риск сердечного приступа или инсульта сократился на 44 %. Кроме того, у них на 20 % снизился риск смерти от любой причины. Относительное снижение числа серьезных сердечно-сосудистых событий оказалось максимальным по сравнению со всеми предыдущими исследованиям, в которых статины назначались для
