В то же время нужно уделить внимание проверке токсичности лекарства — особенно важный аспект, из-за которого иногда лекарство нельзя использовать совсем. Вам также захочется узнать уже на ранних стадиях разработки, вызывает ли новое лекарство, например рак, чтобы отказаться от него, как можно раньше, если подтвердятся самые худшие опасения. И тем не менее, иногда все же можно создать и такое токсичное лекарство, если предполагается, что пациент будет принимать его лишь в течение нескольких дней. Также может быть создан препарат, который действует на репродуктивную систему, но если он предназначен, скажем, для лечения болезни Альцгеймера, то данное обстоятельство вызывает меньше опасений (я подчеркиваю, что опасений такие препараты вызывают меньше, хоть все же и вызывают их, так как пожилые люди тоже занимаются сексом).
На этом этапе применяют много стандартных методов. Например, чтобы ответить на вопрос, вызывает ли ваше лекарство рак у лабораторных животных, ученым придется потратить несколько лет, но даже если такую проверку необходимо провести для получения лицензии из государственного ведомства, сходные ранние тесты производятся сначала в пробирке. Один из примеров — тест Эймса, который позволяет очень быстро понять, вызывает ли лекарство мутации у бактерий, просто наблюдая, на какой питательной среде они чувствуют себя более комфортно.
Стоит заметить на этом этапе, что почти все лекарства, оказывающие нужный эффект, также обладают нежелательными токсичными свойствами при определенной, завышенной дозе. Это закон жизни. Структура человеческого организма очень сложна, однако его формируют лишь около 20000 генов, поэтому множество строительных блоков, из которых состоит наше тело, используются многократно, и это означает, что вещество, воздействующее на определенный участок организма человека, может также в большей или меньшей степени воздействовать и на другой участок при приеме более значительных доз препарата.
Таким образом, сначала необходимо провести тесты на животных и лабораторные исследования, чтобы узнать, действует ли лекарство на другие параметры организма, такие как электрическая проводимость сердца, что сделает его неподходящим для людей. Придется также выполнить ряд различных отсеивающих тестов, чтобы узнать, оказывает ли препарат действие на основные рецепторы клеток, реагирующие на лекарственные средства, на почки и легкие грызунов, на сердце собаки, на ее поведение, и провести различные анализы крови. Нужно изучить продукты распада лекарства в клетках животных и человека, и если получатся разные результаты, можно попробовать испытать препарат на других видах животных.
Затем препарат дается все в более больших дозах животным, пока они не погибнут или пока у них не появятся ярко выраженные симптомы отравления. На основе этого можно узнать максимально допустимую дозу у различных видов (обычно это грызуны, например, крыса, мышь и пр., или другие животные, чаще собака), а также лучше понять, какой эффект производят дозы, близкие к летальным. Прошу прощения, если это звучит жестоко, но я считаю, что поскольку страдания зверей сведены к минимуму, то испытывать действие лекарств на них допустимо. Вы можете согласиться со мной или нет, но в любом случае просто постарайтесь не думать об этом.
Если пациенты будут принимать препарат в течение долгого промежутка времени, нужно особенно тщательно изучить действие, которое он оказывал на животных при длительном употреблении, поэтому его придется давать лабораторным крысам или собакам по крайней мере в течение месяца. Это важная часть исследования, ведь когда исследователь впервые начнет проводить испытания на людях, он не сможет давать своим пациентам лекарство дольше того срока, в течение которого его принимали подопытные животные.
Ученому может не повезти. Всегда есть вероятность, что создастся такая ситуация, когда лекарство не вызовет никаких побочных эффектов у животных, но будет токсично для людей. Такое явление не очень распространено, но иногда все же встречается. Так, практолол был лекарством, использовавшимся как бета-блокатор, очень действенный против многих болезней сердца, а его молекула выглядит почти точно так же, как и молекула пропранолола, который широко распространен и достаточно безопасен. Но неожиданно практолол стал вызывать так называемый слизисто-кожно-глазной синдром — ужасное расстройство. Поэтому нам нужно собрать много данных по всем лекарствам, чтобы отслеживать подобные случаи как можно раньше.
Как вы уже поняли, процесс создания и исследования лекарств очень долгий и дорогой, но даже после всех проверок вы не можете быть уверены в том, что принимаете эффективный и безопасный препарат, когда он попадает вам в руки, потому что он еще никогда не давался ни одному человеку. Принимая во внимание невероятность получения нужной комбинации свойств при разработке лекарств, я считаю чудом тот факт, что они вообще действуют. Еще большим чудом я считаю то, что мы смогли разработать безопасные лекарства и что такое создание лекарственных препаратов оказалось технически возможным.
Ранние исследования
Итак, наступил волнующий момент, когда исследователь готов в первый раз дать лекарство людям. Обычно для таких исследований набирается группа здоровых добровольцев, около 10 человек, которые в условиях стационара начинают принимать препарат в возрастающих дозах, а ученый замеряет все параметры организма, такие как работа сердца, концентрация препарата в крови и пр.
Обычно сначала дается одна десятая от обычной дозы, не вызывающей побочных эффектов, размер которой был определен при наблюдении за животными, показавшими наибольшую чувствительность к препарату. Если после приема лекарства добровольцы чувствуют себя нормально, доза удваивается, потом утраивается и т. д. На этом этапе исследователю хочется надеяться, что лекарство вызывает побочные эффекты только при приеме высоких доз, если вообще вызывает их, и конечно, хотелось бы думать, что такие нежелательные явления возникнут при приеме гораздо больших доз препарата, чем требуется для оказания полезного эффекта на организм. Размер эффективной дозы определяется при исследованиях на животных. Из всех лекарств, которые доходят до этого этапа исследований («Этап 1»), только 20 % будут лицензированы и выпущены на рынок.
Иногда — к счастью, довольно редко — на этом этапе могут произойти непредвиденные и ужасные события. Вы помните случай с TGN1412, когда группе добровольцев был дан совершенно новый препарат, который действовал на пути передачи сигналов по иммунной системе. Для них все закончилось реанимацией и ампутацией пальцев на руках и ногах. Это показательный пример, демонстрирующий, что не стоит давать лекарство одновременно всем испытуемым, если оно непредсказуемо и принадлежит к новому классу препаратов.
Большинство новых лекарств представляют собой более традиционные молекулы, и самое неприятное, что они могут вызывать, это тошноту, головокружение, головную боль и т. д. Исследователю также понадобится несколько человек для контрольной группы, которые будут принимать таблетку-пустышку, не содержащую никакого лекарства, чтобы можно было определить, действительно ли все эти реакции вызваны приемом препарата или же все симптомы — просто следствие тревоги и страха подопытных.
Тут читатель может спросить: да какой же сумасшедший позволит отдать собственное тело для проведения таких экспериментов? Я с вами солидарен в этом вопросе. Существует, конечно, давняя и благородная традиция в науке проводить эксперименты на себе. Могу даже привести пример из жизни: есть у меня приятель, который устал кормить своих комаров всякими хитрыми искусственными способами, поэтому он просто засовывал руку в инсектарий и давал насекомым вволю насытиться, таким образом, можно сказать, что он написал докторскую диссертацию кровью, причем своей собственной. Однако когда ученый проводит свой собственный эксперимент, он лучше знает, чем рискует. А вот чем руководствуются люди, соглашающиеся принять участие в первых клинических исследованиях лекарств на человеке? Неужели слепой верой в науку и законодательство?
В США до 80-х годов такого рода исследования часто проводились на заключенных. Вы можете возразить, что с тех пор количество случаев принуждения лиц, отбывающих срок, к участию в исследованиях все же значительно снизилось. Сегодня участие в качестве «подопытного кролика» в клинических исследованиях — источник легких денег для молодых, здоровых людей, которым особо выбирать не приходится. Порой это студенты, безработные, а иногда и того хуже. До сих пор в научной среде не могут разрешить важный этический вопрос: могут ли такие люди дать осознанное согласие на предложения подобного рода, если им очень нужны деньги, а за участие в эксперименте предлагают хорошее вознаграждение?2
