клетками эпителия кишечника, увеличивая его проницаемость. С увеличением проницаемости возрастает концентрация пропионата в глубоких слоях оболочки кишечника, настраивая клетки иммунной системы на более активную реакцию, а энтеральную нервную систему – на возбуждение. На уровне центральной нервной системы пропионат поддерживает оксидативный стресс и через ряд косвенных эффектов снижает содержание в ней антиоксидантов и омега-3 жирных кислот. В то же время пропионовая кислота, как консервант, тормозит рост и размножение многих микроорганизмов. Очень чувствительны к пропионовой кислоте митохондрии, в известном смысле ближайшие родственники бактерий в составе хозяйской эукариотической клетки. Есть предположение, что именно подавление пропионатом митохондриальной функции в определенных нейронах и иммунных клетках головного мозга является ключевым звеном патогенеза аутизма (
Giulivi C. et al., 2010). В целом оказывается, что такие молекулы, как пропионат, способны критическим образом разрушать «взаимопонимание» между нормальной микрофлорой кишечника и иммунной системой хозяина, между иммунной и нервной системами, и даже «взаимопонимание» внутри клетки: между митохондриями, хромосомами и наружными рецепторами.
Вероятно, удастся выделить болезни коммуникаций биологической периферии (марковского ограждения индивидуальности по Карлу Фристону) с психологическим ядром индивидуальности, то есть, например, правильного «общения» микрофлоры с мозгом человека напрямую или через важнейшие физиологические системы макроорганизма: пищеварительную, иммунную, энтеральную и центральную нервные системы. Нарушенные коммуникации «периферии с ядром» называют причиной ряда серьезных заболеваний головного мозга, включая депрессию, болезнь Альцгеймера и расстройства аутистического спектра. Можно предположить, что при некоторых из подобных заболеваний в силу коммуникационных деформаций происходит защитное нефатальное «отключение» части «ядерной» индивидуальности по типу незавершенного апоптоза, приводящее к частичному расщеплению индивидуальности.
Как можно было увидеть, эти коммуникации с биологической периферией индивидуальности многоканальные: они включают как сигнальные молекулы воспаления типа цитокинов, нейротрансмиттеры, гормоны или нервные импульсы, передаваемые через разделенные магистрали соматической, симпатической и парасимпатической нервных систем. Отдельным сверхглобальным каналом коммуникаций могут оказаться малые некодирующие РНК (БОН: глава Х). Как и в системе социальных коммуникаций, отдельные каналы общения не являются полностью изолированными друг от друга; существует множество точек переключения между ними на самых разных уровнях, своего рода «синапсов» из гипотезы безмасштабной когнитивности Майкла Левина. В итоге «психологическое ядро» должно «слышать» в себе гармонизированное отражение окружающей среды (ее «внутреннюю модель», по принципу свободной энергии Карла Фристона), что поддерживает и саму целостность ядра. Некомпенсируемые нарушения коммуникаций по сути исподволь разваливают эту целостность.
Если друг оказался вдруг
Своеобразным реостатом – регулятором «напряжения тока» коммуникаций – служит проницаемость желудочно-кишечного тракта. Она может варьировать от способности останавливать перемещение отдельных молекул во внутреннюю среду организма допредоставления возможности проникновения в эту среду целых микроорганизмов. Основными рабочими элементами этого регуляторного механизма являются слизь, вырабатываемая специальными клетками в стенке кишечника, и плотные межклеточные контакты между наружными клетками кишечного эпителия. Слизь двухслойна: тонкий внутренний слой очень прочно прикреплен к эпителию и обычно непроницаем для микроорганизмов, а толстый наружный слой более свободный, он непрерывно отслаивается в просвет кишечника вслед за проходящим кишечным содержимым вместе с массой накапливающихся в этом слое микробов. Именно этот слой служит местом постоянного обитания большинства кишечных микробов, так как содержит в большом количестве муцины, сахаросодержащие белки.
На плотные межклеточные контакты кишечного эпителия оказывает влияние множество факторов, но, пожалуй, единственным полностью физиологичным и наиболее эффективным регулятором у человека является система белка зонулина – собственного аналога холерного энтеротоксина zonula occludens (Zot), экстремально повышающим кишечную проницаемость (БОН: глава XIV). Именно исследования феномена повышенной проницаемости кишечника при холере позволили Алессио Фазано в 2000 году обнаружить как сам белок зонулин, так и зависимость его выработки в кишечной стенке от определенного рода контактов с бактериями и от концентраций некоторых веществ в просвете кишечника. Здесь речь идет в первую очередь о глиадине – основном белке в составе глютена (клейковины, белкового комплекса в составе злаков). Глиадин обнаруживается в высокой концентрации, например в мучных изделиях, и служит причиной их специфической непереносимости – целиакии. Но, как доказывает Фазано, у абсолютно всех людей глиадин в той или иной степени повышает проницаемость стенки кишечника (Drago S., Fasano A. et al., 2006; Fasano A., 2011).
Попадание бактерий во внутренний слой слизи активирует иммунные клетки, находящиеся в кишечной стенке. Иммунные клетки особенно остро реагируют на липополисахарид (ЛПС) – уникальный полимер из оболочки грамотрицательных бактерий, при контакте с которым во многих случаях иммунным клеткам даже не требуются дополнительные подтверждения недружественного бактериального вторжения, чтобы инициировать воспалительную реакцию.
Большинство бактерий грамотрицательные, то есть имеют поверх своей клеточной стенки дополнительную наружную мембрану, выстроенную из ЛПС, помимо «обычной» внутренней липидной мембраны, в той или иной мере характерной для всех клеток. Более тонкая клеточная стенка бактерий под липополисахаридной мембраной плохо связывается с классическими микробиологическими красителями при окраске по методу, придуманному датским врачом и микробиологом Гансом Кристианом Грамом, поэтому такие бактерии называются грамотрицательными.
В нормальном состоянии плотные контакты между кишечным эпителием не пропускают молекулы ЛПС внутрь кишечной стенки и далее в кровоток. Но при повышенной проницаемости ЛПС запускает воспалительный процесс как локально, в месте проникновения, так и генерализованно, оказываясь одновременно маркером как воспалительного процесса, так и синдрома повышенной проницаемости кишечника.
Накапливается все больше данных, что повышенная в силу разных причин проницаемость кишечника увеличивает восприимчивость к целому ряду заболеваний – как инфекционных (включая ВИЧ), так и неинфекционных, особенно тех, в патогенезе которых особенно заметен аутоиммунный компонент. Среди таких заболеваний называют ревматоидный артрит, пищевые аллергии, астму, экзему, целиакию, воспалительные болезни кишечника, муковисцидозу, диабет, аутизм, болезни Альцгеймера и Паркинсона (Turner J. P., 2009).
Основная задача иммунных клеток в кишечной стенке при обнаружении ЛПС или других верных маркеров бактериального присутствия – дать оценку их появления на границе внутренней среды организма: или это случайно заблудшие прохожие – микробы нормальной микрофлоры или известные патогены-террористы, или потенциально опасные незнакомцы. У каждого варианта может быть несколько подвариантов: и представитель своей микрофлоры, получив «плохое письмо про невесту» вместе с геном какого-либо токсина может стать «неадекватным» и вследствие прежнего мнения о его добрососедстве крайне опасным, и известный террорист может прийти просто «сдаться», и незнакомец может оказаться впоследствии лучшим другом. По каким-то причинам без явного повода может измениться и восприятие прежде «добрососедского» микроба самой иммунной системой.
Так, например, Clostridium difficile, грамположительная бактерия, обнаруживается в кишечнике приблизительно у двух третей новорожденных. К трем-четырем годам ее встречаемость сокращается до одной трети малышей. У маленьких детей бактерия обычно не вызывает особых проблем. С возрастом бактерия практически исчезает из кишечника взрослых людей, и эпизоды ее появления и укоренения в кишечнике становятся причиной изнуряющей хронической диареи, требующей коррекции весьма радикальными методами.
Другим примером
