Но не успела община Асунсьона пережить эту серьезную трагедию с гибелью людей, как на нее обрушилось еще более страшное несчастье. 4 февраля среди ночи от небольшой искры загоревшегося гамака, который пыталась погасить индейская служанка в одном из испанских домов, вспыхнула его соломенная крыша, а вслед за этим сильный ветер разнес пламя на ближайшие постройки и затем на весь город. Чудовищный пожар постепенно охватил все жилища и строения. Он продолжался четверо суток, уничтожив 200 из 250 домов, почти все склады с продовольствием, птичники, скотные дворы и многие хозяйственные постройки. Большинство жителей города потеряли все, что у них было. У многих не осталось даже одежды. Для всех людей жизнь здесь очень усложнилась.
К середине февраля после четырех месяцев отсутствия в сгоревший Асунсьон вернулась экспедиция Доминго Иралы. Его доклад губернатору сообщал, что экспедиции удалось проникнуть в новые земли. Население открытых районов встретило испанцев довольно доброжелательно и, по мнению Иралы, было готово стать вассалами испанской короны. На совете с участием военных и священников, проведенном доном Альваро, было решено приступить к колонизации разведанных земель и обращению их жителей в католическую веру. В этих целях губернатор приказал подготовить к походу уже построенные к этому времени десять бригантин, включая обеспечение их достаточными запасами продовольствия. Поскольку в самом городе после землетрясения и разрушительного пожара продовольствия было очень мало, аделантадо направил три бригантины во главе с капитаном Гонсало Мендосой за его приобретением у индейцев.
В ходе кампании по сбору продовольствия Мендоса столкнулся с вооруженным конфликтом, который разгорелся между дружественными и враждебными испанцам племенами, что ставило под угрозу не только выполнение вверенной ему задачи, но и положение испанцев, так как сопротивление их присутствию начинало расширяться. На очередном совещании высших чинов провинции принимается решение оказать помощь дружественным племенам и в этих целях направить на место действия отряд под руководством Доминго Иралы. Испанцам постепенно удалось восстановить мир и наладить отношения со своими недавними врагами. Вскоре после этого завершился и сбор запасов продовольствия для новой экспедиции в верховья Парагвая.
В разгар приготовлений к большому походу губернатору становится известно о том, что два недовольных его делами монаха-францисканца решили от имени ряда разделявших их настроения чиновников тайно бежать из Асунсьона на бразильское побережье с письмом для короля о нежелании и неумении нового аделантадо выполнять его волю, что привело якобы к развалу положения во всей провинции. Любопытно, что эту новость до губернатора донесли вожди нескольких племен, дочери которых были в обучении у этих монахов для приобщения к христианской вере Собравшиеся бежать монахи решили прихватить с собой группу этих девушек, которые воспротивились такому опасному путешествию. Узнав об этом, дон Альваро отправил за прыткими монахами погоню. Их удалось поймать и вернуть вместе с 35 девушками в Асунсьон. В результате проведенного расследования оказалось, что вместе с монахами в заговоре участвовало несколько должностных лиц провинции, некоторые из которых после состоявшегося суда были заключены в тюрьму. Этот инцидент, негативно сказавшийся к тому же и на отношениях с индейцами, был первым сигналом для губернатора относительно того, что недовольные его правлением люди начинают переходить от слов к реальным действиям против него и его приближенных.
Разобравшись с неприятным делом клеветнического предательства двух монахов и их сообщников, Кабеса де Вака теперь сам отправляется на открытие и завоевание новых земель в те края, около которых побывали в порядке разведки его передовые отряды. На этот раз он возглавляет целую флотилию в составе десяти бригантин и двадцати лодок в сопровождении 1200 дружественных индейцев. Другую часть экспедиции дон Альваро посылает по суше в том же направлении. Вместо себя он оставляет дело управления провинцией в руках своего заместителя капитана Саласара. Ему же он поручает завершение строительства каравеллы, которую собирается отправить со своими отчетами для короля в Испанию.
Дойдя до пункта Капуа, губернатор решает оставить в нем некоторую часть провианта, которая значительно обременяла мобильность экспедиции. Отсюда под развернутыми парусами облегченные бригантины продолжают путь вдоль берегов Парагвая, останавливаясь по необходимости в разных местах. В них аделантадо встречается с вождями местных племен, устанавливает с ними дружественные отношения, расспрашивает об окружающих их землях и народах. В одном из них, где заканчивалась территория гуарани и начинались владения племен пайягваес, он узнает о проходившем недавно сухопутном отряде его экспедиции и, быстро снявшись с якоря, спешит за ним вдогонку. Буквально на следующий день оба отряда соединяются вместе. Губернатор с удовлетворением узнает, что люди, продвигавшиеся по суше, успешно проделали свой путь и повсеместно были хорошо приняты индейцами, установив с ними хорошие отношения. В том же пункте объединенный отряд губернатора размещается вместе с конницей на бригантинах и продолжает свое проникновение в глубину страны пайягваес Время приближалось к середине октября.
В одном из перевалочных лагерей, который они назвали Канделария, губернатор узнает, что именно в этом месте произошла трагедия с Хуаном де Айоласом и его отрядом по вине не дождавшегося его Доминго Иралы, который, по существу, спровоцировал нападение индейцев пайягваес на оставшегося без защиты преемника Педро Мендосы. Аде- лантадо поставили также в известность о тех злодеяниях и бесчинствах, с которыми проходил в этих землях Ирала, терроризируя местное население в течение нескольких лет, что восстановило индейцев против испанцев. Помимо уничтожения 80 человек вместе с Айолас пайягваес захватили тогда большой груз золота и серебра, который был увезен ими в глубь своей страны и передан их главному вождю. Прослышав о том, что эти сокровища еще находятся на том же месте, дон Альваро посылает нескольких оказавшихся у него в плену пайягваес, подтвердивших слухи о похищенных драгоценностях, к их вождю с предложением забыть старую вражду, установить мир с испанцами и вернуть захваченный ценный груз. Однако ни освобожденные индейцы, ни ушедший с ними переводчик-гуарани не вернулись с новостями в условленные сроки. Тогда губернатор решает продолжить экспедицию дальше.
