Производя серию систематических научных наблюдений, связанных с нуждами навигации и общими интересами географии, Лисянский одновременно успешно выполнил возложенное на него Российско-Американской компанией поручение. Он без особых задержек прибыл на Кадьяк, причём еще в пути им было получено известие о вооружённом столкновении русских колонистов с местными жителями. Это известив заставило Лисянского торопиться и как можно более сократить время, необходимое для достижения русских поселений на Кадьяке, где он предполагал оказать Российско-Американской компании возможную помощь. События, развернувшиеся в колониях за год до организации плавания «Невы» и «Надежды», сводились к следующему. В 1802 году тлинкиты внезапно напали на крепость Архангельскую на острове Ситке и подожгли её и находившееся в гавани купеческое судно. По рассказам нескольких уцелевших во время нападения местных жителей, взятых в плен тливкитами и затем выкупленных Компанией, нападением руководили английские матросы с судна капитана Барбера, которое в это время находилось на Ситке.
Таким образом, имело место не только восстание местного населения, но и поддержка этого восстания со стороны англичан. Интересно, что и Головнин, посетивший русско-американские колонии через несколько лет (в 1809–1811 годах), отмечает участие в восстаниях местных жителей против Российско-Американской компании, американских её конкурентов. Он описывает "вражду диких, вызванную беззаконием компанейских управителей и подогретую американскими охотниками-хищниками".
Прибыв в русско-американские колонии, Лисянский, естественно, должен был принять участие а происходивших там событиях. Он принуждён был поддержать Баранова и находившихся в его распоряжении промышленников силами своего экипажа, а также своей артиллерии. 18 сентября 1804 года на Ситку был высажен десант. Однако крепость Архангельская, занятая тлинкитами, была взята не сразу, а лишь после восьмидневной осады, когда тлинкиты, "получившие сильный вред и урон в людях, оставили крепость ночью, удалились, оставя и все военные запасы".
Интересно отметить, что по донесению об экспедиции Баранова и Лисянского о действиях против тлинкитов, сохранившемуся в фондах Министерства иностранных дел, тлинкиты "запасены были орудиями, порохом, взятым прежде в разорённой крепости и купленным у бостонцев". Таким образом, поддержку восстаний тлинкитов против русских осуществляли не только английские купеческие корабли, но и американские. Это обстоятельство служит иллюстрацией той острой конкуренции, которая имела место между русскими, англичанами и американцами, в отношении островов, прилегающих к северо-западным берегам Америки.
После занятия Архангельской крепости её решено было срыть и перенести в недоступное для нападения место, на высокую гору, где раньше было тлинкитское селение. Это новое укрепление стало центром управления колониями и было названо Новоархангельском. Все события, касающиеся взятия Архангельской крепости и сооружения Новоархангельска, подробно описаны Лисянским.
После зимовки в русско-американских колониях, Лисянский прибыл в Кантон, где встретился с кораблём "Надежда".
Если особые задания экспедиции в русских колониях были успешно выполнены Лисянским, то этого нельзя сказать о той части планов экспедиции, которая была связана с организацией посольства в Японию. Посольство Н. П. Резанова не увенчалось успехом. Хотя он и был окружён вниманием и всевозможными знаками почёта и уважения по прибытии в Японию, но завязать торговые отношения с этой страной ему не удалось. Причиной была та изоляция Японии от других стран, которая существовала с первой половины XVII столетия. В это время ряд западноевропейских держав пытался втянуть Японию в сферу своего колониального влияния. Португальцы, испанцы и голландцы приезжали в Японию. Вслед за ними появились католические миссионеры. Правом исключительного миссионерства в Японии, дарованным римским папой, пользовался известный иезуитский орден. Своим вмешательством в жизнь Японии миссионеры вызвали большое недовольство японского правительства.
С целью защиты независимости Японии, в 1638 году был издан закон об изоляции. Текст закона гласил: "На будущее время, доколе солнце освещает мир, никто не смеет приставать к берегам Японии, хотя бы он даже и был посланником, и этот закон никогда не может быть, никем отменён под страхом смерти". Только голландцы имели доступ в Японию, так как в Нагасакской бухте им удалось сохранить факторию на острове Десима. Правители г. Нагасаки брали с голландской фактории громадную плату. Размер этой «дани» мог меняться по произволу японцев.
Дух закона об изоляции Японии всецело отражён в ответе японского правительства, полученном Резановым по поводу русских предложений. В японской ответной грамоте сообщалось следующее: "Могущественный Государь Российский посылает посланника и множество драгоценных подарков. Приняв их, властелин японский должен бы, по обычаям страны, отправить посольство к императору России с подарками, столь же ценными. Но существует формальное запрещение жителям и судам оставлять Японию. С другой стороны, Япония не столь богата, чтобы ответить равноценными дарами. Таким образом, властитель японский не имеет возможности принять ни посланника, ни подарков". Резанову пришлось покинуть Японию без существенных результатов по выполнению своей дипломатической миссии. Он отправился оттуда в русские американские селения 6 апреля 1805 года, пробыв в Японии более полугода (с 25 сентября 1804 года). Посетив русские колонии, Резанов направился в Охотск, а оттуда через Сибирь в Петербург. Весьма вероятно, что память о неприятностях, причинённых ему Крузенштерном в начале путешествия, была причиной решения Резанова сократить своё морское плавание. Это решение оказалось для Резанова роковым. Он не вынес тяжёлого путешествия по Сибири, здоровье его было подорвано и заставляло делать частые остановки для лечения. Не добравшись до Петербурга, он умер в Красноярске 1 марта 1807 года.
После довольно долгой стоянки в Кантоне, вызванной задержками китайских властей, корабли «Надежда» и «Нева» двинулись в обратный путь. 5 августа 1806 года «Нева» благополучно прибыла на Кронштадтский рейд. Грянули пушечные салюты «Невы» и ответные залпы Кронштадтской крепости. Таким образом, «Нева» пробыла в плавании три года и два месяца. 19 августа прибыла «Надежда», которая находилась в кругосветном плавании на четырнадцать дней дольше, чем "Нева".
После окончания кругосветного плавания кораблей «Надежда» и «Нева» Лисянский был произведён в чин капитана 2-го ранга. В честь первого русского кругосветного путешествия была выбита особая медаль, которой были награждены все участники экспедиции.
