«пропускным пунктом» со строгим фейс-контролем. Некоторые вещества печень преобразует до неузнаваемости, если посчитает их опасными, а какие-то изменятся лишь частично.
В некоторых случаях первичное прохождение через печень необходимо для того, чтобы препарат смог оказать терапевтическое действие. Пролекарства — это соединения, неактивные в своей исходной форме. Попадая в печень, такие химические соединения преобразуются (метаболизируются) из гадкого утенка в прекрасного лебедя — в действующий лекарственный препарат.
Так, эналаприл — препарат для лечения высокого кровяного давления — это пролекарство. Лечебный эффект дает не сам эналаприл, а его метаболит — эналаприлат, образующийся в печени под действием фермента цитохром P450 3A4.
Биодоступность
Итак, лекарство метаболизируется в печени и выделяется с желчью, откуда попадает в системный кровоток и доставляется к различным органам и тканям. Как вы, вероятно, уже заметили, путь действующего вещества неблизкий, и часть его «теряется» в этом процессе.
В фармакологии даже существует особый термин для этого явления — биодоступность. Биодоступность — это процент действующего вещества, который поступает в кровоток в неизмененном виде и достигнет пункта назначения. При разных путях введения он может сильно варьироваться. Пероральное введение характеризуется довольно низкой биодоступностью. Вот почему доза лекарства, принимаемого через рот, обычно выше, чем при парентеральном введении.
Глава 7. Распределение
После того как вы приняли таблетку и действующее вещество всосалось в кровь, оно должно распространиться по органам и тканям вашего организма. Этот процесс называется распределением. Распределение происходит с помощью системного кровотока. Да, действующее вещество таблетки, которую вы выпили, из ЖКТ доберется до мозга, сердца, легких, почек и печени.
«Будет ли им от этого плохо?» — спросите вы. Будет. Неслучайно в инструкции к любому лекарственному препарату присутствует графа «Побочные эффекты». Снова вспомним фразу: «Одно лечим, другое калечим». Препарат, который реально работает (не за счет эффекта плацебо как гомеопатия), оказывает негативное воздействие на другие органы. Безусловно, еще на этапе проведения клинических испытаний оценивают, насколько допустимы наблюдаемые побочные эффекты и в какой мере эффективность превалирует над риском. Вероятность возникновения побочных эффектов зависит и от индивидуальных характеристик организма. Если имеются сопутствующие заболевания, риски могут повышаться.
Практически у любого лекарства есть противопоказания. Они всегда подробно описаны в инструкции, и врач при назначении препарата обязан их учитывать. Так, для большинства НПВП противопоказанием является язвенная болезнь желудка в активной фазе (период обострения) из-за их пагубного влияния на слизистую желудка.
Быстрее всего действующее вещество доберется до мозга, сердца, печени и почек, это хорошо снабжаемые кровью органы. А вот в кожу или жировую ткань оно проникнет намного позднее.
Гистогематические барьеры
На пути лекарственного препарата могут встречаться биологические преграды — гистогематические барьеры между кровью и тканями, образованные стенкой капилляров. Гистогематические барьеры выполняют две важные функции в человеческом теле: регуляторную (обеспечивают постоянство межклеточной среды органов) и защитную (предохраняют органы от поступления токсичных и чужеродных веществ).
И некоторым лекарствам нужно хорошенько «попотеть», чтобы проникнуть через них.
1. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Если лекарство воздействует на центральную нервную систему, ему придется столкнутся с этим барьером. ГЭБ поддерживает гомеостаз мозга и защищает нервную ткань от циркулирующих в крови веществ: токсинов, микроорганизмов, клеток имунной системы. По сути, ГЭБ — это мощный фильтр, отделяющий мозг от кровеносного русла. Он состоит из эндотелиальных клеток (ими выстланы капилляры) и базальной мембраны (тонкий бесклеточный слой, расположенный между эпителиальными тканями). Они отделяют ткань головного мозга и спиномозговую жидкость от крови. Далеко не все лекарственные препараты способны пройти через ГЭБ.
2. Гематоплацентарный барьер. Гистогематический барьер между кровью матери и кровью плода в плаценте. Несложно догадаться, что присутствует он только у беременных женщин. Избирательная проницаемость плацентарного барьера играет важную роль при принятии решения, безопасно ли давать то или иное лекарство беременной. В некоторых случаях допустим прием препаратов, даже если лекарство минует плаценту. Это относится к тем препаратам, которые не нанесут вреда плоду. Так, например, антибиотики проходят через плацентарный барьер, но врач, оценив риски для ребенка и матери, может подобрать для женщины безопасную схему лечения.
3. Гематоофтальмологический барьер. Он мешает проникновению некоторых лекарственных веществ в ткани и жидкости нашего глаза.
Глава 8. Работа в пункте назначения
Итак, действующее вещество наконец попало в кровь и распределилось. Как же оно работает? И как вообще «понимает», что ему нужно делать?
Фармакодинамические свойства препарата поддаются четким физико-химическим законам. Важно понимать, что лекарство не порождает в организме никаких новых биохимических процессов — оно лишь стимулирует или угнетает уже имеющиеся патологические или физиологические процессы.
Помните, в первой главе, где речь шла о разработке лекарства, я упоминала про поиск биологических мишеней? Так вот, у каждой молекулы действующего вещества, отправленной в наш организм на помощь, есть своя мишень. И подходят они друг другу, как Бонни и Клайд, как Ромео и Джульетта, как Гомес и Мартиша Аддамс. В общем, встречаются в организме и возникает между ними химия, а точнее, физикохимия.
ТИПЫ МИШЕНЕЙ
Есть 4 типа лекарственных мишеней: рецепторы, ионные каналы, ферменты и белки-транспортеры.
РЕЦЕПТОРЫ
Рецепторы — это макромолекулы, задействованные в передаче химических сигналов между клетками. Рецептор может располагаться как на поверхности клеточной мембраны, так и внутри самой клетки, в цитоплазме.
Вещество, которое связывается с рецептором, называется лигандом. Внутри организма это, как правило, гормон или нейромедиатор, а в нашем случае — молекула лекарственного препарата. Каждый лиганд способен связываться с разными подтипами рецепторов — практически не существует препаратов, молекулы которых были бы специфичны только для одного рецептора или его подтипа. Но большинство лекарств все же обладает селективностью — способностью избирательно воздействовать на конкретный участок.
Рецептор и лиганд зачастую представляют в виде замка и ключа. Или можно сравнить процесс их взаимодействия с собиранием пазла: рецептору подойдет частичка пазла лишь определенной конфигурации, с которой он может состыковаться.
Связывание лиганда с рецептором может приводить к его активации. Такие вещества называются агонистами. Например, лоперамид и тримебутин — действующие вещества препаратов для ЖКТ — являются агонистами опиоидных рецепторов.
Антагонисты, напротив, препятствуют активации рецептора. Так, хлоропирамин и лоратадин — действующие вещества противоаллергических препаратов («Супрастин», «Лоратандин», «Кларитин») — работают как антагонисты H1-гистаминовых рецепторов.
Фармакологический эффект зависит от времени удержания, то есть от того, как долго сможет лиганд сохранять связь с рецептором.
Ионные каналы
Ионные каналы — это поры (белковые трубочки) в
