Эрикссон вывел 2 группы крыс. Группа «АлАл» была обучена потреблять большое количество алкоголя, когда у них была такая возможность. На протяжении нескольких поколений они стали получать почти весь свой алкоголь из бутылки с алкоголем. Крысы другой группы, «АНА», были выведена путём отбора крыс, потреблявших очень мало алкоголя, причём в конце концов они почти избегали употребления его. Исследования, проведённые Эрикссоном, показали, что генетические факторы играют важную роль в пристрастии к алкоголю. Благодаря многочисленным исследованиям, сначала на крысах, а потом на людях, мы теперь знаем, что наследственность и опыт не являются в равной степени мощными факторами при определении зависимости объёма потребляемого алкоголя и возникновением алкоголизма.
Итак, у Синклера были в распоряжении крысы «АлАл», и от «Алко» он получил практически неограниченное финансирование и карт-бланш на проведение исследований, т. е. даже больше, чем может ожидать исследователь. Исследуя ЭАД, он понял, что причина алкоголизма – не в физиологической зависимости или толерантности. Он также никогда не принимал всерьёз мысль о том, что алкоголизм якобы является проявлением моральной слабости: Синклер говорил в шутку, что у него не было «плохих» крыс. Исследования, описанные в его диссертации, показали, что существует связь с опиатной зависимостью, а также с цинком. Но базовой причины пристрастия к алкоголю он не знал. Если оглянуться назад, то напрашивается простой и довольно очевидный ответ, ведь судить задним числом легко. А в то время ответа не было.
Ответ пришёл как результат кропотливой работы, но всё же довольно неожиданно. Калерво Эрикссон полагал, что все американские физиологи работают с камерами оперантного кондиционирования, также известными как коробки Скиннера.
Поэтому он приготовил Синклеру в подарок новенькую коробку Скиннера, полученную издалека – из Лафайета, штат Индиана. Но Синклер никогда в жизни не работал с коробками Скиннера. К счастью, когда Синклер сотрудничал с Сентером, один из грантов подразумевал работу с оперантными камерами. Большое преимущество Синклера состояло в том, что, как он полагал, крысы действительно любят алкоголь, поэтому он не заставлял их пить. Синклер просто оставил крыс в коробке Скиннера, где они могли нажимать рычажок, требуя алкоголя или воды, и где у них также были бутылка воды и пища. Поэтому они не страдали ни от голода, ни от жажды.
В течение одного дня все крысы «АлАл» научились нажимать рычажок, требуя алкоголя. Вскоре они уже нажимали его по несколько сот раз в день, чтобы им дали выпивку, а воду и соответствующий ей рычажок полностью игнорировали. Позже Синклер попробовал поставить на заднюю часть рычагов гирьки, чтобы затруднить крысам получение алкоголя. Например, учёный может исследовать, какой силы электрический удар крыса может выдержать, чтобы получить алкоголь. Этого Синклер никогда не делал – отчасти потому, что испытывал к своим крысам симпатию, отчасти потому, что полученный ими стресс мог исказить результаты исследований. Утяжеление рычагов показало, что крысы «АлАл» имеют более высокую мотивацию к алкоголю. Они продолжали нажимать на рычаг, когда вес гирек составлял 1/3 веса их тела и единственным способом опустить рычаг было засунуть нос и передние лапы на рычаг и прыгнуть.
Эти эксперименты, а также исследования, проведённые его студентом Петри Хюттия, показали, что алкоголь приводит к закреплению рефлекса. Отсюда следовал простой вывод: алкоголизм является приобретённым нарушением поведения. Некоторые люди с достаточным опытом употребления алкоголя и, подобно крысам «АлАл», имеющие генетические свойства, приведшие их к значительному закреплению рефлекса благодаря алкоголю, так освоили употребление алкоголя, что оно уже не поддавалось контролю. От понимания, что употребление алкоголя является приобретённым навыком, – один шаг до теории Синклера о фармакологическом отвыкании и лечении пристрастия к алкоголю. Со времён академика Павлова известно, что в случае приобретения ответной реакции, способом ослабления и устранения этой ответной реакции является отвыкание. Метод Синклера состоит в использовании лекарственного препарата – налтрексона или налмафена – с целью активизировать собственные механизмы отвыкания данного организма. В результате, впервые в истории, удалось устранить реакции, приводящие к алкоголизму.
Обучение и привыканиеСинклер обратил внимание на ранние эксперименты Ивана Павлова, русского физиолога, удостоенного Нобелевской премии в 1904 г. за работу о приобретении и уничтожении моделей поведения. Знаменитые опыты Павлова позволили понять, как собаки научаются выделять слюну по звонку перед тем, как им дают пищу (поощрение). Обучение связано с вознаграждением собаки едой при каждом звонке. После того как данная модель поведения была обусловлена и собака выделяла слюну по звонку, Павлов звонил в колокольчик, но еду не давал. Вскоре собака начинала выделять всё меньше слюны при каждом звонке. Не давая собаке еду при звонке, Павлов предотвратил возникновение в её мозгу позитивного рефлекса. Каждый раз, когда это происходило, нервная система собаки реагировала ослаблением ранее приобретённой модели поведения. Выделялось всё меньше слюны, и в конце концов звук колокольчика перестал вызывать слюноотделение. Этот механизм был назван отвыканием. Это – обманчиво простой, но в действительности очень мощный механизм отрицания приобретённой модели поведения.
Отвыкание – это не просто обучение тому, что звонок больше не означает еду. Это – механизм, существующий отдельно от обучения и подчиняющийся другим правилам. Например, обучение лучше всего работает, когда между испытаниями проходит много времени, а отвыкание требует «массированных испытаний». Если бы Павлов звонил в звонок только 1 раз в неделю, не давая при этом еду, слюноотделения было бы мало или вообще не было бы. Но ему приходилось звонить постоянно и часто.
Эксперименты с крысами «АлАл», генетически предрасположенными к алкоголизму, привели Синклера к заключению о том, что пристрастие к алкоголю – это результат обучения и его можно устранить посредством отвыкания. Он знал, что отвыкание происходит, если есть ответ, но ожидаемое поощрение заблокировано. Однако возникает вопрос: как заблокировать это поощрение? Как заставить крысу или человека принимать алкоголь, чувствовать интоксикацию, не получая при этом поощрения? Ответ на вопрос означал бы, что Синклер в состоянии устранить пристрастие к выпивке и вылечить болезнь.
Но чтобы ответить на этот вопрос, было необходимо понять, каким образом алкоголь вызывает привыкание. Ответ был подсказан исследованиями, которые Синклер начал в университете Орегона, когда изучал влияние морфия на употребление алкоголя. Если морфий утоляет страсть к алкоголю (а алкоголь утоляет страсть к опиатам), то вполне вероятно, что оба средства производят усиление одинаково. Исследования показали, что морфий и другие опиаты (напр., героин) действуют как поощрение путём связывания с особыми опиоидными рецепторам в мозгу. Понятно, что мозг не вырабатывает опиоидные рецепторы для связывания экстрактов опийного мака. Вскоре было установлено, что тело имеет собственные эндогенные опиоиды – эндорфины, которые являются натуральным веществом связывания с опиоидными рецепторами.[3] Опиум, героин, морфий и другие опиаты способны оказывать влияние на мозг потому, что у всех этих веществ молекулы по форме аналогичны эндорфинам и поэтому, так же, как эндорфины, они могут связывать и активизировать опиоидные рецепторы.[4]
Поэтому возникло предположение, что алкоголь действует как усиление, выделяя эндорфины.[5] Решением проблемы зависимости была простая блокировка вызываемого эндорфинами усиления при каждом потреблении алкоголя. Синклер решил, что для этого нужно заблокировать опиоидные рецепторы в мозгу, не позволяя им связаться с эндорфинами, высвобождаемыми при каждом потреблении алкоголя. Далее нужно было решить, как это сделать. К счастью для Синклера, уже существовали механизмы проникновения в мозг и блокирования эндорфинов. Это соединения под названием опиоидные антагонисты – препараты, фактически блокирующие опиаты, такие как морфий и героин, и такие опиоиды, как эндорфины, не позволяя им связывать опиоидные рецепторы в мозгу. Они широко известны с начала 1960-х г.г. [6] Синклер воспользовался способностью этих препаратов блокировать влияние эндорфинов и приступил к самому своему успешному исследованию алкогольной зависимости – поиску средств отвыкания. Для снятия зависимости Синклер использовал такие средства блокирования опиатов, или антагонисты, как налоксон короткого действия и близкие к нему препараты длительного действия – налтрексон и налмафен.
