Фармакодинамика (термин общепринятый, но не вполне удачный) – основное содержание наших знаний о лекарственных веществах. Она описывает, как действуют конкретные лекарства на организм и по каким механизмам, какие полезные и нежелательные сдвиги в работе органов, систем и в обмене веществ они вызывают, какие эффекты и для чего могут быть использованы медициной, какие нежелательные эффекты могут подстерегать на этом пути.
Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым взаимодействием, т. е. препарат и субстрат связываются друг с другом на какое-то время. Оно определяет в основном длительность эффекта, тогда как степень сродства препарата к «своему» биосубстрату, и только к нему, – точность «нацеливания», избирательность действия. Чем более избирательно действие препарата, тем «чище» требуемый эффект, тем меньше риск нежелательных реакций.
В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функций. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.
Обратимость взаимодействия лекарств с субстратом обусловлена использованием других (нековалентных) непрочных связей, легкообратимых по мере снижения концентрации препарата в среде: электростатических, ван-дер-ваальсовых (сил притяжения), водородных, гидрофобных.
В большинстве своем размеры молекул препаратов несопоставимо малы по сравнению с размерами тех биосубстратов, с которыми они реагируют. Вследствие этого физико-химическое взаимодействие молекул лекарства происходит не с биосубстратом вообще, а с какой-то ограниченной его зоной, природно готовой для такого взаимодействия. Эти зоны, а если они не известны, то и сам биосубстрат обозначают термином рецептор. Такими рецепторами могут быть активные центры ферментов, их регуляторные участки, регуляторные и иные участки ДНК и РНК, а особенно часто – уже известные или еще не открытые рецепторы клеточных мембран. Число их на клеточной поверхности велико, это своего рода «информационное поле» клетки, через которое она получает химические сигналы, регулирующие все функции. Сигналами являются медиаторы, гормоны, биоактивные вещества тканевого происхождения (аутакоиды), в том числе пептидной природы и др. Такие естественные регуляторы принято называть лигандами (например, ацетилхолин, адреналин и норадреналин, серотонин, гистамин, энкефалины и т. п.). Соответственно этим лигандам получили названия их рецепторы: холинорецепторы, адренорецепторы, серотониновые, гистаминовые рецепторы и пр. Одной из задач фундаментальной фармакологии является установление механизмов взаимодействия препаратов с рецепторами, выявление неизвестных ранее рецепторов и их физиологических лигандов, синтез новых лекарственных веществ, способных более избирательно взаимодействовать с известными и предполагаемыми рецепторами. Чем ближе по своей структуре препарат к лиганду, тем избирательнее его взаимодействие с рецептором. Взаимодействуя с рецептором, лекарственное вещество может не только воспроизводить эффект лиганда, но вытеснять лиганд из реакции с рецептором, блокировать последний. Соответственно лекарственные вещества, которые воспроизводят физиологические эффекты лиганда, получили общее название стимуляторов, миметиков или агонистов с обозначением типа рецепторов (стимуляторы адренорецепторов, холиномиметики, агонисты серотониновых рецепторов и т. п.); вещества, которые блокируют взаимодействие лигандов с их рецепторами, называют блокаторами, литиками или антагонистами (адреноблокаторы, холинолитики, антагонисты опиатных рецепторов и т. п.).
Далеко не все рецепторы, реагирующие с лекарственными веществами, идентифицированы. Некоторые неплохо изучены, но не известны эндогенные лиганды, которые активируют их в физиологических реакциях (например, лиганды к бензодиазепиновым, барбитуратным и многим другим рецепторам).
Мишенями для лекарственной «атаки» могут быть не только рецепторы клеточных мембран, но и активные (и регуляторные) центры ферментов, белков, осуществляющих транспорт ионов и веществ через мембраны (пермеаз), регуляторные участки ДНК в хромосомах, РНК и др.
Наконец, существуют группы препаратов, фармакологический эффект которых никак не связан с какими-то рецепторами. Так, ингаляционные общие анестетики – эфир, фторотан, метоксифлуран, этиловый спирт и другие – накапливаются в липидном слое мембран и нарушают проведение нервных импульсов, вход в клетки ионов натрия, кальция и функционирование цепей нейронов. Некоторые лекарства оказывают лечебное действие за счет чисто химической реакции с веществами, образующимися при физиологических процессах (например, антациды – щелочные соединения, нейтрализующие соляную кислоту желудочного сока и др.).
Таким образом, рецепторная теория описывает механизм действия очень многих групп лекарственных средств, но далеко не всех. Кроме приведенных выше можно привести немало и других вариантов. Они будут рассмотрены при изложении фармакологии соответствующих групп препаратов.
В результате взаимодействия лекарственного вещества с биосубстратом через «свои» рецепторы или иным образом происходит активация или торможение функций клетки и органа в целом и соответствующие изменения обмена веществ. Это находит свое выражение в предусмотренных врачом и являющихся непосредственной целью фармакотерапии физиологических сдвигах: усилении или торможении определенных функций мозга, учащении или урежении сердечных сокращений, повышении или снижении ударного объема сердца, кислородного запроса миокарда, повышении или снижении АД, тонуса полых органов, расширении бронхов, протоков желез, моторики кишечника, секреции пищеварительных желез и т. п. Важно, чтобы именно эти эффекты прогнозировались по характеру и величине, чтобы именно они были необходимы для приостановки патологического процесса и облегчения страданий больного.
Описание всех возможных видов действия (фармакологических эффектов) препарата на системном уровне также является задачей фармакодинамики. Здесь встречается ряд понятий и терминов, которые широко используются в частной фармакологии при описании направленности действия, способов применения и других характеристик препаратов. Так, все фармакологические эффекты могут быть разделены на основные, определяющие показания к применению данного лекарства, и побочные – нежелательные, опасные для больного, которые часто определяют противопоказания к его применению. Среди основных эффектов может быть выявлено главное действие, которое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата определенному больному, и сопутствующие эффекты – иногда также полезные при лечении заболевания.
Лекарства могут назначаться в расчете на их лечебный эффект в месте применения – такое действие традиционно называется местным. Именно так действует большинство средств, назначаемых в виде мазей, примочек, капель. Следует однако иметь в виду, что понятие «местное действие» весьма относительно, так как какое-то количество препарата всегда всасывается даже через неповрежденную кожу и поступает в кровь, влияя на организм в целом. Большинство лекарств оказывают свое действие на организм после всасывания (резорбции) в кровь – так называемое резорбтивное действие. В расчете на это и избираются пути введения препарата и рациональная лекарственная форма.
При описании фармакодинамики лекарственных средств употребляется также термин прямое действие. Оно подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным, или косвенным. Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие, например расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окончаний чувствительных нервов кожи.
Термин избирательное действие предполагает, что в терапевтических дозах влияние лекарственного средства исключительно нацелено на данную функцию, данный орган, в том числе, например, на ЦНС (центральное действие). Чем выше избирательность действия препарата, тем он ценнее, свободнее от недостатков. Если влияние препарата на организм лишено избирательности, то говорят о преимущественном действии, либо о диффузном общем действии на многие функции и органы одновременно. Приведенная терминология будет широко использоваться в дальнейшем при описании фармакодинамики различных групп препаратов.
