Частота нежелательных реакций и вероятность острой интоксикации значительно возрастают у ослабленных, истощенных и дегидратированных больных, чаще у пациентов при поздних обращениях и в весьма пожилом возрасте; для них дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5 – 2 раза.
Конкретные знания фармакологии и практический опыт особенно необходимы при оказании неотложной помощи на месте, в процессе эвакуации и в больницах. Особой осторожности и специальных знаний тактики лечения требует назначение лекарств больным инфарктом миокарда и в предынфарктном состоянии, при инсультах и острых нарушениях мозгового кровообращения (предынсультные состояния), при шоке, массивной кровопотере, при сепсисе, обширных ожогах, синдроме сдавления, черепно-мозговой травме. Такие больные проявляют необычно высокую реактивность к средствам, угнетающим ЦНС и сердечно-сосудистую деятельность (психотропные препараты, адренолитики, ганглиоблокирующие и сосудорасширяющие средства и др.). Эффекты препаратов с возбуждающим типом действия (дыхательные аналептики, сосудосуживающие и кардиостимулирующие препараты) могут быть ослабленными, извращенными и быстро приводить к истощению функциональных резервов нервной и сердечнососудистой систем. Лечебное и профилактическое действие некоторых лекарств, например сердечных гликозидов, противоаритмических средств, существенно зависит от состояния водно-электролитного баланса: гипокалиемия, легко возникающая при упорной рвоте, поносах (содержание калия в желудочном и кишечном соках намного выше, чем в крови), сильном потении, резко увеличивает опасность острой интоксикации этими средствами.
Больные с дефицитом объема циркулирующей крови (ОЦК) в результате кровопотери, дегидратации и по другим причинам нуждаются в предварительном возмещении дефицита путем вливания крови, плазмозаменителей, солевых растворов. После восстановления ОЦК сосудосуживающие и кардиостимулирующие препараты (если надобность в них не отпадет) начинают оказывать действие в меньших дозах и без риска истощения функций и развития необратимого состояния в результате гипоксии тканей и жизненно важных органов. Отказа от назначения некоторых препаратов (например, мочегонных группы гипотиазида и др.) требует наличие диабета, а коррективов назначения и дозы – другие эндокринные заболевания (гипер- и гипотиреоз, кортикоидная недостаточность и т. п.). Наконец, большая осторожность требуется при назначении лекарств больным с аллергической патологией – у них значительно повышен риск возникновения гипериммунных реакций на многие лекарственные вещества, в том числе применяемые широко (препараты йода, новокаин, салицилаты, пенициллины, группа фурацилина и др.). Выявить чувствительность к парентерально вводимым препаратам можно с помощью кожных проб и анамнеза, в том числе семейного.
Таковы примеры влияния состояния и характера патологии больного на выбор и дозирование лекарственных средств. Конкретизация этих положений будет дана в частной фармакологии.
Роль генетических факторов. Влияние наследственности на реактивность организма к ксенобиотикам вообще и лекарствам в частности было известно давно, но лишь с 1960-х гг. начата разработка проблемы в рамках фармакогенетики. Выяснилось, что от родителей детям могут передаваться: а) степень реактивности клеточных рецепторов к определенным лекарственным веществам; б) способность отвечать аллергической реакцией или быстрой сенсибилизацией на многие лекарства; в) легкость возникновения токсических проявлений даже от небольших доз определенных препаратов при первом же их приеме – острые, как правило, бурно развивающиеся типичные или атипичные ответы организма, передаваемые по наследству, обозначаются термином идиосинкразия; г) способность механизмов биотрансформации к обезвреживанию некоторых лекарств.
Установлено, что необычно высокая токсичность ряда лекарств для некоторых людей обусловлена прочным блоком или выпадением (вследствие мутации) отдельных генов, ответственных за синтез ферментов биотрансформации этих препаратов. В результате дефицита или отсутствия таких ферментов резко замедляется инактивация многих препаратов, причем довольно избирательно: побочные и токсичные эффекты возникают именно от той группы препаратов, которые обезвреживаются этим ферментом. Так, в результате генетического дефицита ложной холинэстеразы плазмы резко задерживается инактивация лекарств сложных эфиров в крови (новокаин, дитилин и др.), дефицит ацетилирующих ферментов печени создает условия для токсических проявлений от многих химиотерапевтических средств и отдельных препаратов других групп (изониазид и его аналоги, сульфаниламиды, диазолин, новокаинамид и др.).
Среди жителей регионов мира, в которых много веков население страдало от малярии, довольно распространен дефицит фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах. В результате сильно падает устойчивость последних к метгемоглобинообразованию (страдает перенос эритроцитами кислорода) и гемолизу. Неожиданную и опасную гемолитическую анемию могут вызвать салицилаты, парацетамол, амидопирин, сульфаниламиды, сульфоны, многие противомалярийные средства, нитрофураны, левомицетин и ряд других препаратов.
Все эти и другие ферментопатии передаются по наследству и часто проявляются внезапно. Выявить их помогает семейный анамнез, тщательный опрос больного о его реагировании на разные лекарства в прошлом. Особая осторожность требуется при назначении детям лекарств, которые ранее ими не принимались, необходим медицинский контроль за реакцией после первых приемов. Часто эти требования не выполняются, и токсические проявления от приема лекарств вроде бы в правильных дозах возникают неожиданно и для медиков, и для больных, причем в очень ранние сроки.
Беременность и лактация. Назначение лекарств беременным женщинам требует большой осторожности, так как возможно их крайне отрицательное действие на плод в первые 12 недель беременности (особенно с 3 по 10 недели), когда в основном происходит закладывание органов. Некоторые препараты могут нарушить этот процесс и вызвать анатомические дефекты и иные нарушения развития плода вплоть до уродств (тератогенный эффект).
Необходимо придерживаться следующих правил. По возможности в эти сроки беременности не назначать женщинам никаких лекарств. Это правило непросто выполнить у беременных с хронической патологией, которые непрерывно принимают тот или иной препарат или несколько, а также в тех случаях, когда возникает острая инфекция, требующая достаточно интенсивного лечения, или патология, обусловленная самой беременностью. К тому же врачу или фельдшеру не всегда становится известно о наличии беременности в ранние сроки. Поэтому, назначая лечение, нужно осведомиться, нет ли у женщины задержки месячных. Если же в эти и более поздние сроки состояние беременной требует обязательной фармакотерапии, прописывать допустимо лишь те препараты, безопасность которых для плода твердо доказана и подтверждена опытом. Следует избегать назначения новых, «модных» препаратов, которые не прошли широкую и многолетнюю клиническую апробацию.
Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Он обладает очень большой порозностью (проникают эритроциты) на ранних стадиях беременности, затем укрепляется и приобретает все черты липидной мембраны с активным транспортом метаболитов. Этот барьер перестает пропускать ионизированные молекулы, непроходим он и для относительно крупномолекулярных веществ (полиглюкин, гепарин, инсулин и др.). Лекарства – слабые кислоты и основания, способные частично пребывать в неионизированной форме (рН крови плода несколько ниже, чем крови матери), достаточно хорошо, хотя и не быстро проникают в кровь плода, причем некоторые из них (дигитоксин, тубазид и др.) могут накапливаться в его тканях. Назначение их особенно опасно. Серьезные нарушения развития плода могут вызвать гормональные и антигормональные препараты, психотропные средства.
По степени опасности для плода различные лекарственные вещества делят на три группы:
а) особо опасные, назначение которых недопустимо ни при каких обстоятельствах, – талидомид (применялся при головокружении, тошноте, как снотворное), антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат и др.), андрогены, диэтилстильбэстрол;
б) опасные – их практически также не следует назначать – противоопухолевые средства (алкилирующие агенты, антиметаболиты пуринов и пиримидинов, противоопухолевые антибиотики и алкалоиды), большинство противовирусных средств, включая средства лечения СПИДа, противоэпилептические препараты (дифенин и др.), синтетические противодиабетические средства (хлорпропамид и др.);
в) условно опасные – их назначение нежелательно, но при крайней необходимости и если нет замены, они прописываются в малых дозах и коротким курсом после консультации с акушером – салицилаты, некоторые антибиотики (левомицетин, тетрациклины), антикоагулянты (антагонисты витамина К), бензодиазепины, нейролептики, мочегонные группы гипотиазида и ряд других препаратов. Опасность их зависит от срока беременности (наибольшая на 3 – 10-й неделях), возраста матери (опаснее у очень молодых и стареющих женщин), наличия патологии печени и почек.
