Принципы дозирования лекарств. Условия, влияющие на действие лекарственных средств
Выбор оптимальной для данного больного дозы (массы) лекарства и режима приема (интервалы между приемами или инъекциями, время и кратность их в течение суток, длительности намеченного курса и т. д.) – весьма ответственная задача. Наименьшее количество препарата, выраженное в весовых, объемных единицах или в единицах действия, на которое больной отвечает нужной реакцией минимальной степени, обозначается как минимальная действующая доза. Однако в медицинской практике редко удовлетворяются получением минимального лечебного эффекта. Назначая какой-либо препарат в начале лечения, обычно ориентируются на средние терапевтические дозы, которые у большинства больных оказывают оптимальный лечебный эффект без токсических проявлений. Эти дозировки – результат обобщения коллективного опыта врачей и обычно выражаются в виде границ доз (например, 0,25 – 0,5 г анальгина для взрослого). Эти дозы рассчитаны на некоего «среднего больного», они приводятся в инструкциях по применению данного лекарства, в справочниках. Здесь же обычно оговорены средние дозы для детей разного возраста. Для сильнодействующих и ядовитых препаратов приводятся высшие ра-зовые и суточные дозы, превышение которых недопустимо и у многих больных может приводить к выраженным побочным и опасным токсическим реакциям. Эти дозы также указаны в ГФ Х, в рецептурных справочниках, инструкциях, прилагаемых к препарату.
Следует, однако, помнить, что рекомендуемые средние дозы для взрослых и детей – не более чем ориентир в работе врача и фельдшера, так как «средние больные» – понятие абстрактное, а люди (пациенты) всегда конкретны. В зависимости от тяжести заболевания, степени реагирования больного и изменений динамики симптомов в дозы вносят необходимые коррективы по ходу лечения.
Значение возраста и конституции больного. Официально установленные средние и высшие дозы «для взрослых» имеют в виду больных в возрасте 18 – 60 лет. Пол, масса, размеры тела и другие их особенности при этом не приняты во внимание. Дозы уменьшают эмпирически (например, прописывают нижнюю дозу в границах средних) людям небольшого роста и массы, с отклонениями в развитии, истощенным и ослабленным больным. Дозирование некоторых лекарств производят в расчете на 1 кг массы тела.
Гораздо более надежные результаты дает расчет на единицу поверхности тела – табличный интегральный показатель, который учитывает массу, рост, возраст и пол человека и с которым связаны основной обмен, сердечный индекс и ряд других важных функциональных величин. В повседневной практике такой подход используется, пожалуй, лишь в педиатрии.
Отношение женщин к лекарственной терапии определяется не только конституционными факторами, но и гормональным фоном, который меняется в ходе месячного цикла и с возрастом. Обычно обезвреживание ксенобиотиков в печени женщин происходит медленнее, чем у мужчин. Они сильнее реагируют на психотропные, гормональные препараты, несколько слабее – на сердечно-сосудистые. Лекарственная терапия, как правило, должна прерываться в период месячных и в течение нескольких предшествующих дней.
Изучение особенностей реагирования больных старших возрастных групп – предмет гериатрической фармакологии. Как правило, у таких больных имеются не только возрастные изменения, они часто страдают сразу несколькими хроническими болезнями и гораздо чаще принимают сердечно-сосудистые, мочегонные, успокаивающие и снотворные средства. Фармакокинетика лекарственных веществ у них существенно изменена. Вследствие ухудшения кровобращения в ЖКТ и почках замедляется всасывание и падает скорость выведения, сильно страдают процессы обезвреживания препаратов в печени. Меняется и распределение лекарственных веществ: в плазме снижается концентрация связывающих белков, уменьшается общее содержание воды в организме, мышечная масса, но нередко возрастает объем жировой ткани. Резко сокращаются резервы адаптации, в первую очередь ЦНС и сердечно-сосудистой системы, часто падает усвоение углеводов, возрастает склонность к тромбообразованию, к развитию гипоксемии и ацидоза. Возрастание изменений сосудистой стенки и ослабление сердечной деятельности ведут к прогрессирующему снижению кровообращения вообще, мозгового и коронарного в частности. В результате сильно страдают механизмы поддержания гомеостаза, увеличивается вероятность провоцирования лекарственными средствами острых гипотензивных реакций с расстройствами мозгового, коронарного кровообращения, усиливаются нарушения координации движений, угнетающие эффекты психотропных средств и т. п. Таков возрастной фон; на него накладываются проявления болезни, по поводу которой пациент обращается к врачу.
В общем контингенте больных люди пожилого и старческого возраста составляют большую долю, встречаться с ними практикующему врачу, фельдшеру, сестре приходится ежедневно. Как правило, больным старше 60 лет дозы большинства препаратов необходимо уменьшить на 1/3—1/2 от средних терапевтических «для взрослых». Но это лишь в общей форме, конкретные дозировки должны корректироваться в зависимости от общего состояния больного и характера патологии. Даже с учетом поправок частота нежелательных реакций у пожилых больных в несколько раз выше, чем у людей среднего возраста. Назначение им сильнодействующих средств небезопасно, требует строгого учета возможных рисков и большой осторожности. Если это возможно («острота» и характер патологии), предпочтение следует отдавать фитотерапии.
Другая трудная категория больных – дети. Изучением особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств занимается педиатрическая фармакология. Поскольку лекарственная терапия детей (особенно до 14 – 16 лет) требует специальных знаний и очень ответственна, следует считать правилом, что такое лечение должен проводить профессионал – врач-педиатр. Это относится в первую очередь к назначению любых сильнодействующих, гормональных, психотропных препаратов. Общим положением может быть следующее: чем меньше ребенок, тем несовершеннее у него механизмы нервной и гуморальной регуляции, функция обезвреживания лекарственных веществ, иммунитет, тем выше ранимость и неустойчивость психики, эндокринной системы, процессов роста и развития. Система микросомальных ферментов биотрансформации в печени и других органах формируется у новорожденного к концу 2-й недели, но достигает окончательного развития лишь по завершении полового созревания. Все эти факторы учитываются при установлении высших разовых и суточных доз лекарств для детей разного возраста. Расчет дозы для препаратов, не вошедших в соответствующие справочники, при отсутствии точных указаний в инструкциях может вестись с помощью ряда правил и формул (их предложено немало), например 1/24 дозы взрослого на год жизни ребенка. Эти расчеты сугубо ориентировочны, к тому же больной ребенок (особенно при пороках развития) по массе тела, росту и развитию может быть на одну-две возрастные ступени ниже действительной. На реальный статус его и следует ориентироваться при подборе дозы.
Состояние больного: характер основного и сопутствующего заболеваний. Различные заболевания могут сильно изменить переносимость препарата и его терапевтическую активность. Как уже упоминалось, острые и хронические заболевания печени и почек могут замедлить элиминацию лекарственных веществ и увеличивают частоту нежелательных реакций, особенно при повторных приемах препаратов. Выбор и дозировки последних должны быть крайне осторожными. Таким больным противопоказаны любые препараты с гепато- и нефротоксическими свойствами, а выбор других средств делают с учетом основного пути их элиминации: при недостаточности почек предпочтение отдают препаратам, максимально обезвреживающимся в печени, а при заболеваниях печени – выделяемым почками в основном в неизменном виде. Соответствующие указания на необходимость снижения дозировок, нежелательность или прямые противопоказания для применения – содержатся в инструкциях, частично будут отражены в частной фармакологии.
Частота нежелательных реакций и вероятность острой интоксикации значительно возрастают у ослабленных, истощенных и дегидратированных больных, чаще у пациентов при поздних обращениях и в весьма пожилом возрасте; для них дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5 – 2 раза.
Конкретные знания фармакологии и практический опыт особенно необходимы при оказании неотложной помощи на месте, в процессе эвакуации и в больницах. Особой осторожности и специальных знаний тактики лечения требует назначение лекарств больным инфарктом миокарда и в предынфарктном состоянии, при инсультах и острых нарушениях мозгового кровообращения (предынсультные состояния), при шоке, массивной кровопотере, при сепсисе, обширных ожогах, синдроме сдавления, черепно-мозговой травме. Такие больные проявляют необычно высокую реактивность к средствам, угнетающим ЦНС и сердечно-сосудистую деятельность (психотропные препараты, адренолитики, ганглиоблокирующие и сосудорасширяющие средства и др.). Эффекты препаратов с возбуждающим типом действия (дыхательные аналептики, сосудосуживающие и кардиостимулирующие препараты) могут быть ослабленными, извращенными и быстро приводить к истощению функциональных резервов нервной и сердечнососудистой систем. Лечебное и профилактическое действие некоторых лекарств, например сердечных гликозидов, противоаритмических средств, существенно зависит от состояния водно-электролитного баланса: гипокалиемия, легко возникающая при упорной рвоте, поносах (содержание калия в желудочном и кишечном соках намного выше, чем в крови), сильном потении, резко увеличивает опасность острой интоксикации этими средствами.
