Читаем без скачивания Оксфордское руководство по психиатрии - Майкл Гельдер

Мы акцентируем внимание прежде всего на клиническом применении лекарств, поскольку предполагается, что основы психофармакологии читателю уже известны. Адекватное знание механизма действия лекарств важно для рационального их применения, но следует высказать некоторые предостережения. Клиницист не должен считать, что терапевтический эффект психотропных препаратов полностью объясняется их известными в настоящее время фармакологическими свойствами. Например, существенное запаздывание терапевтического эффекта антидепрессантов и антипсихотических средств указывает на то, что быстрое действие этих соединений на нейротрансмиттеры (нейромедиаторы) является только первым звеном в цепи биохимических изменений.

Это не означает, что фармакологические механизмы, достаточно глубоко изученные со времени введения этих средств в практику в 1950-х годах, неважны для понимания их терапевтического действия. Наоборот, они подлежат все более серьезному учету при назначении и употреблении этих лекарств.

Общие вопросы

Прежде чем психотропные средства смогут оказать терапевтический эффект, они должны достичь мозга в адекватных количествах, а это зависит от их абсорбции, метаболизма, экскреции и проникновения через гематоэнцефалический барьер. Дадим краткий обзор этих процессов. Читатель, который никогда не изучал этого вопроса, может обратиться к монографии Goldstein et al. (1974).

Психотропные лекарства, вообще говоря, легко всасываются из кишечника, поскольку они липофильны и не сильно ионизированы при физиологическом уровне pH. Как и другие лекарства, они быстрее всасываются из пустого желудка и в меньших количествах абсорбируются у пациентов с усиленной перистальтикой кишечника, синдромом недостаточности всасывания или последствиями частичной гастрэктомии.

Большинство психотропных средств в печени подвергаются метаболизму, который начинается при прохождении лекарства через печень по портальной системе на пути от кишечника. Эта «первая фаза» метаболизма уменьшает количество действующего в организме препарата. Вот почему при введении лекарства, например хлорпромазина, через рот необходимы большие его дозы по сравнению с интрамускулярным введением. Степень такого метаболизма в печени у разных людей различна. На метаболизм влияют и другие лекарства, применяемые одновременно, поскольку они могут стимулировать действие энзимов в печени (например, барбитураты) или ингибировать его (например, ингибиторы моноаминоксидазы). Некоторые лекарства — к ним относится и хлорпромазин — сами стимулируют свой метаболизм, особенно при длительном применении. Не все лекарственные метаболиты неактивны. Так, хлорпромазин превращается в 7-оксидериват, который обладает терапевтическим действием, а также в сульфоксид, который неактивен. Поскольку хлорпромазин, диазепам и многие другие психотропные лекарства порождают множество метаболитов, измерение концентрации этих препаратов в плазме крови не дает достаточно оснований для оценки терапевтического эффекта.

Психотропные средства распределяются в плазме, причем большинство из них связываются с протеинами. В частности, диазепам, хлорпромазин и амитриптилин связаны почти на 95 %. Как высоколипофильные, они легко переходят из плазмы в мозг, а также проникают в жировые ткани, откуда высвобождаются медленно, в течение длительного времени после того, как пациент перестал принимать лекарство.

Большинство психотропных средств и их метаболитов выводятся из организма в основном почками. Если функция почек нарушена, выделение замедляется, поэтому необходимо назначать уменьшенную дозу лекарства. Для препаратов со щелочной или кислой реакцией почечная экскреция зависит от pH мочи. Например, амфетамин, который является слабой щелочью, выделяется быстрее, если моча имеет кислую, а не щелочную реакцию. Литий фильтруется пассивно и частично реабсорбируется по тому же механизму, что и натрий. Эти два иона конкурируют при абсорбции: реабсорбция лития усиливается при ослаблении реабсорбции натрия, и наоборот. Определенные фракции липофильных препаратов, в том числе хлорпромазина, частично выделяются с желчью и вторично попадают в кишечник, откуда также частично реабсорбируются. Таким образом, определенная часть лекарства повторно совершает путь между кишечником и печенью.

Под воздействием описанных механизмов концентрация в плазме лекарств, применяемых в стандартной дозе, у разных пациентов существенно колеблется. Десятикратные различия наблюдались при применении антидепрессанта нортриптилина. Поэтому можно было бы ожидать, что измерение концентрации циркулирующих лекарств в плазме поможет клиницисту подбирать дозы. Но в силу множества обстоятельств это бывает редко. Во-первых, потому, что соотношение между концентрацией в плазме и клиническим эффектом у разных людей различно. Во-вторых, психотропные лекарства связываются преимущественно с протеинами плазмы. Обычно измеряется общая концентрация лекарства, но более важна именно свободная фракция, а соотношение свободной и связанной фракций у разных пациентов совершенно различно. В-третьих, многие лекарства (как уже упоминалось) имеют метаболиты, одни из которых обладают терапевтическим действием, а другие — нет. Отдельные методы измерения концентрации слишком специфичны: определяется только сам препарат, а не его активные метаболиты; другие способы дают слишком общую картину (одновременно определяются все метаболиты — как активные, так и неактивные). Поэтому действительно полезны, да и то лишь для предупреждения токсических эффектов, только рутинные измерения концентрации в плазме простейшего психотропного средства — карбоната лития.

Альтернативой измерению концентрации лекарств в плазме может быть определение фармакологических свойств, ответственных за терапевтический эффект. Этот путь испробован при изучении нейролептиков — измерялась их блокирующая дофаминовые рецепторы активность. Эти методы остаются пока экспериментальными.

Концентрация лекарственных веществ в плазме крови изменяется в течение суток, повышаясь непосредственно после приема дозы и впоследствии снижаясь в темпе, который неодинаков для различных препаратов и для разных больных. Период времени, в течение которого происходит такое снижение после однократного приема лекарства, колеблется от нескольких часов для карбоната лития до нескольких недель для медленно выделяющихся из организма препаратов, в частности некоторых парентерально вводимых нейролептиков. Знание этих различий позволяет принять наиболее рациональное решение при подборе интервала между приемами доз.

Если одновременно вводятся два психотропных средства, то одно из них может либо усилить, либо затруднить действие другого. Их взаимное влияние может возникать вследствие изменений абсорбции, связывания с протеинами, метаболизма или экскреции. Возможно взаимодействие фармакодинамических процессов.

Для психотропных средств взаимодействие, обусловленное влиянием на абсорбцию, редко имеет какое-либо значение, хотя следует отметить замедление абсорбции хлорпромазина антацидами. Взаимодействия, вызванные связыванием с протеинами, встречаются редко, хотя метаболит трихлоруксусной кислоты может «оторвать» варфарин от альбумина. Взаимодействия, влияющие на метаболизм, весьма важны. Это, например, торможение метаболизма симпатомиметических аминов ингибиторами моноаминоксидазы и интенсификация метаболизма хлорпромазина и трициклических антидепрессантов барбитуратами, индуцирующими соответствующие энзимы. Взаимодействия, обусловленные влиянием на почечную экскрецию, наиболее важны для лития, выделение которого усиливается ацетазоламидом, аминофиллином и бикарбонатом натрия. Фармакодинамическое взаимодействие может быть представлено антагонизмом гуанетидина и трициклических антидепрессантов.

Как правило, отдельное лекарство может быть применено, чтобы вызвать ряд эффектов, наступающих при комбинации нескольких препаратов. Например, многие трициклические антидепрессанты обладают и анксиолитическими свойствами. Желательно по возможности избегать комбинаций психотропных лекарств. Если же такая комбинация нужна, важно учитывать возможные взаимодействия упомянутых лекарств.

Многие психотропные лекарства в течение нескольких дней не оказывают своего полного эффекта. Например, антидепрессанты могут применяться до трех недель для достижения терапевтического эффекта. После отмены лекарств часто наблюдается длительный период, когда их действие продолжается. Что же касается некоторых препаратов, то приспособление отдельных тканей к их отмене требует времени, с чем и связаны клинические проявления синдрома абстиненции. Среди психотропных средств чаще всего такой эффект вызывают снотворные и анксиолитики. После отмены снотворных восстановительные процессы в клиническом плане сопровождаются нарушениями сна, а в физиологическом — увеличением фазы быстрых движений глаз (REM-сна). Такие явления развиваются, например, при отмене больших доз нитразепама. Отмена меньших доз вызывает только нарушения сна без изменения REM-фазы (Adam et al. 1976). Если же симптомы не оцениваются как следствие отмены лекарства, то они могут ошибочно интерпретироваться как непосредственное проявление нарушения сна, требующее дальнейшего применения снотворных. Симптомы абстиненции также возникают при резкой отмене бензодиазепинов, которые больной принимал в дневное время (см.).