В опытах на животных литий воздействует на ряд медиаторов и энзимов, хотя некоторые из этих эффектов наблюдались только при концентрациях лития, значительно превышающих применяемые для лечения людей. Неясно, какое из многих фармакологических действий ионов лития может объяснить их терапевтический эффект.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Литий быстро всасывается из кишечника и также быстро проникает в жидкую среду и ткани, замещая натрий и калий, противодействуя магнию и кальцию. Литий медленнее натрия выходит из клеток, из плазмы выделяется почками, частично задерживается в клетках и других частях организма. Следовательно, наблюдаются фаза быстрого выделения лития из плазмы почками и фаза более медленного удаления его из тканей всего организма. Литий, как и натрий, фильтруется и частично реабсорбируется в почках. Если проксимальные канальцы абсорбируют больше воды, то и абсорбция лития возрастает. Ввиду этого дегидратация вызывает увеличение концентрации лития в плазме. Поскольку при транспорте литий конкурирует с натрием, он больше реабсорбируется при снижении концентрации натрия. Тиазидовые диуретики повышают экскрецию натрия, не увеличивая экскреции лития; таким образом, они могут привести к токсическим концентрациям лития в крови.
ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИЯ В ПЛАЗМЕ
Ввиду того что терапевтическая и токсическая дозы лития очень близки, важно во время лечения периодически измерять концентрацию лития в крови. Впервые измерения проводят через 4–7 дней после начала применения лития, затем — еженедельно в течение трех недель и наконец (при условии, что достигнуто удовлетворительное стабильное состояние и содержание лития в крови) — один раз в шесть недель. После приема одиночной пероральной дозы уровень лития в плазме возрастает в два или три раза в течение четырех часов. Поэтому концентрацию лития измеряют не ранее чем через 12 часов после приема последней дозы, обычно перед утренней дозой, прием которой при необходимости может быть отложен на один или два часа. Важно следовать этому правилу, поскольку публикуемые данные о концентрациях лития относятся именно к результатам измерений через 12 часов после последней дозы, а не во время «пика» в течение четырех часов после ее приема. Если обнаруживается неожиданно высокая концентрация, необходимо установить, не принял ли больной случайно свою дозу лития перед взятием крови на анализ.
До последнего времени было принято считать, что для профилактики концентрация лития в плазме должна составлять 0,7–1,2 ммоль/л при измерении через 12 часов после приема очередной дозы. Однако Srinivasan и Hullin (1980) утверждают, что эти уровни концентрации неоправданно завышены. Они полагают, что для профилактики достаточна концентрация 0,5–0,8 ммоль/л[44], а более высокая концентрация необходима только при лечении острого приступа. Это мнение теперь принято многими. При лечении острой мании концентрация в плазме ниже 0,9 ммоль/л, очевидно, неэффективна; требуемая концентрация, по-видимому, должна достигать 0,9–1,4 ммоль/л (Prien et al. 1972). Серьезные токсические реакции возникают при концентрациях выше 2,0 ммоль/л, хотя ранние симптомы могут появиться в интервале 1,5–2,0 ммоль/л.
Хотя обычно концентрация измеряется через 12 часов после приема последней дозы, представляется наиболее вероятным, что нарушения, вызываемые литием, зависят от концентрации его в крови в период ее наибольшего повышения. Поэтому были созданы таблетки пролонгированного действия для уменьшения пика концентраций, однако скорее всего изменение концентрации во времени при приеме этих таблеток не отличается от наблюдаемого при приеме обычного карбоната лития (Srinivasan, Hullin 1980). Желательно назначать литий в два приема в день, а не в один: в этом случае пик концентраций менее высок. Исключение делается для тех пациентов, которые регулярно принимают лекарство один раз в день, а второй раз в тот же день принять его обычно забывают.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Некоторое увеличение диуреза, связанное с экскрецией натрия, развивается сразу после приема лекарства. Другими обычными побочными эффектами являются тремор рук, сухость во рту, металлический привкус во рту, ощущение мышечной слабости и утомляемость. Поздние эффекты заключаются в следующем. Вслед за начальным изменением диуреза, связанным с выделением натрия, у многих больных развивается нарушение концентрационной способности почек, что ведет к полиурии и полидипсии. У некоторых больных развивается синдром несахарного диабета (см. ниже). Полиурия может вызвать дегидратацию (с риском интоксикации литием, так что больным необходимо употреблять достаточное количество жидкости, чтобы компенсировать ее потери). Некоторые больные, особенно женщины, во время приема лития прибавляют в весе. Постоянный мелкий тремор, особенно рук, обычен, но если тремор крупный, то это дает основание предполагать повышение концентрации лития до токсических уровней. Большинство больных адаптируются к мелкому тремору; тем же, кто не может к нему привыкнуть, назначают пропранолол по 10 мг три раза в день, что обычно уменьшает тремор. Сообщалось об отдельных случаях частичного облысения при отсутствии гипотиреоза (Mortimer, Dawber 1984) и о ломкости волос у некоторых больных (McCreadie, Farmer 1985).
У 5 % больных, принимающих литий, наблюдается увеличение щитовидной железы. Железа уменьшается при приеме тироксина, несмотря на дальнейшее применение лития; полный возврат щитовидной железы к нормальным размерам определяется через месяц или два после прекращения приема лития (Schou et al. 1968). Литий влияет на функцию щитовидной железы; гипотиреоз развивается примерно у 20 % подвергающихся лечению литием женщин (Lindstedt et al. 1977), при этом компенсаторно растет секреция тиреостимулирующего гормона. Функцию щитовидной железы нужно проверять каждые шесть месяцев, с тем чтобы обнаружить эти изменения, однако периодические исследования не могут заменить постоянного наблюдения за клиническими проявлениями, особенно признаками сонливости и значительного прибавления в весе. В случае если гипотиреоз развивается, а необходимость приема лития все еще велика, следует присоединить тироксин.
Отмечаются также обратимые изменения на ЭКГ. Это может быть связано с замещением калия в миокарде литием, поскольку аналогичные изменения (с уплотнением T-волн и инверсией или расширением QRS) характерны для гипокалиемии. Другими нарушениями являются обратимый лейкоцитоз и (в редких случаях) папулезные или макулопапулезные высыпания. По некоторым сообщениям, длительное лечение литием может вести к остеопорозу у женщин, однако это не подтверждено убедительными данными.
Длительное воздействие на почки вызывает у некоторых больных определенные расстройства. В 10 % случаев наблюдается стойкое нарушение концентрационной функции почек, в незначительном количестве случаев развивается синдром нефрогенного несахарного диабета, вызванного противодействием лития эффекту антидиуретического гормона. Этот синдром не поддается воздействию антидиуретической терапии, но обычно проходит после прекращения применения препарата, хотя известны случаи стойкого синдрома (Simon et al. 1977). Были описаны структурные изменения в почках у животных, получавших токсические дозы лития (Radomski et al. 1950), но при значительно более высоких дозах, чем эквивалентные применяемым при лечении людей. Были также сообщения о поражениях почечных канальцев у пациентов, получавших длительное лечение (Herstbech et al. 1977). Частота патологических находок изменяется в зависимости от критериев, по которым отбирались больные для исследования. Среди больных с нарушениями функции почек у большинства наблюдались изменения в канальцах; среди остальных больных такие изменения были выявлены только у одного из шести (Bendz 1983). Сообщалось и о склерозе гломерул, но нарушения функции гломерул наблюдались редко. Glen et al. (1979) не обнаружили повышения уровня смертности вследствие поражения почек у 784 больных, принимавших литий в течение многих лет, и нет данных об уремии, безусловно вызванной литием (Anonymous 1984). Таким образом, нет оснований опасаться поражения почек (при условии, что до начала лечения их функция была нормальной) в случае, если концентрации лития не превышают 1,2 ммоль/л. Все же, учитывая современный уровень знаний, целесообразно проводить простые тесты функционального состояния почек каждые шесть месяцев (см. далее). Читателям, нуждающимся в более подробной информации о влиянии лития на почки, рекомендуется работа Myers et al. (1980).
У некоторых больных отмечается влияние лития на память. Они жалуются на ежедневно повторяющиеся пробелы в памяти, например забывчивость в отношении хорошо известных имен. Возможно, такие нарушения памяти вызваны скорее аффективными расстройствами, чем лекарством. Эти субъективные впечатления о нарушениях памяти не согласуются с результатами психологического тестирования в группах больных, принимающих литий и не получающих его (Smigman, Perris 1983). Однако у нормальных людей-добровольцев применение лития вызывало незначительные, но отчетливо определяемые нарушения памяти, ухудшение некоторых процессов переработки и усвоения информации (Glue et al. 1987).
