Они зависят от дозы и проявляются в атаксии, нарушении координации движений конечностей, мышечных подергиваниях, смазанной речи и спутанности. Токсические эффекты требуют срочной медицинской помощи, поскольку возможно дальнейшее развитие токсической реакции, приводящее к коме, судорожным припадкам, а в конечном итоге к смерти. Если развиваются такие симптомы, необходимо сразу же прекратить применение лития и назначить усиленный прием жидкости с добавлением хлористого натрия для стимуляции осмотического диуреза. В тяжелых случаях может потребоваться почечный диализ. Литий быстро удаляется из организма, если функция почек не нарушена; поэтому у большинства пациентов наступает полное выздоровление; иногда возможен летальный исход. Однако сообщалось, что в некоторых случаях наблюдались стойкие неврологические поражения, несмотря на проводимый гемодиализ (von Hartitzsch et al. 1972).
Литий проникает через плаценту. Сообщалось о повышенном количестве аномалий развития у детей, матери которых получали литий в период беременности. По некоторым данным, отклонения наблюдаются в 7 % случаев, причем чаще всего поражается сердце ребенка (Kallen, Tandberg 1983). Поэтому необходимо избегать применения лития в первой трети беременности (Weinstein 1980). Литий проникает в грудное молоко в таком количестве, что его концентрация в плазме крови грудного ребенка достигает половины (или более) концентрации в крови матери. В таких случаях следует перевести младенца на искусственное вскармливание.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВАМИ
В ряде сообщений приводятся случаи серьезных токсических реакций у больных, которым литий назначался одновременно с большими дозами галоперидола для лечения острого приступа мании (Cohen, Cohen 1974; Loudon, Waring 1976). Эти реакции проявляются в оглушенности, треморе, признаках нарушения экстрапирамидных и мозжечковых функций. Из четырех случаев, описанных Cohen и Cohen, у двоих больных впоследствии сохранилась деменция, а еще у двоих — стойкая дискинезия. Другие исследователи не подтвердили этих данных в отношении больных, принимающих оба этих лекарства. Высказывалось предположение о том, что в случаях, описанных Cohen и Cohen, у больных был одновременно и энцефалит. Однако Loudon и Waring считают, что нужна особая осторожность при дозах галоперидола более 40 мг в день в сочетании с концентрацией лития выше 1 ммоль/л. Пока не будут получены дополнительные данные, представляется целесообразным следовать этой рекомендации.
Тиазидовые диуретики могут усиливать токсичность лития, поэтому их и не следует назначать одновременно с ним. Если пациент, получающий литий, нуждается в хирургическом лечении с применением миорелаксантов, следует предупредить анестезиолога о приеме лития, поскольку он может потенцировать действие миорелаксантов. При этом необходимо прекратить прием лития за 48–72 часа до операции (см.: Drugs and Therapeutics Bulletin 1981a; Havdala et al. 1979).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
К ним относятся почечная недостаточность или недавнее заболевание почек, сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая диарея, способная вызвать изменения электролитного баланса. Желательно не назначать литий детям, а также (что уже объяснялось ранее) в начальном периоде беременности. Не следует прописывать его пациентам, которые вряд ли смогут соблюдать профилактические меры, необходимые для его безопасного употребления.
ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТЕРАПИЮ ЛИТИЕМ
Важно тщательно соблюдать принятую схему лечения, поскольку терапевтические дозы лития воздействуют на щитовидную железу и почки, а превышение дозы оказывает токсическое действие. Предлагаемая здесь схема представляет один из нескольких разработанных в настоящее время подходов, которые могут в достаточной степени обеспечить безопасность. Успешное лечение требует внимания к деталям. Вот почему описываемые ниже меры изложены достаточно подробно.
Перед назначением лития следует провести соматическое обследование, включая измерение кровяного давления. Полезно также взвесить больного. В моче должны быть определены белок, сахар и произведен подсчет форменных элементов. Кровь исследуется на электролиты, мочевину, креатинин плазмы, гемоглобин, СОЭ с полным подсчетом клеточного состава крови. Если необходимо особенно тщательное обследование, следует определить креатининовый клиренс, причем обычно достаточны пробы за 18 часов. Необходимы также тесты на функцию щитовидной железы: Т4 как отсеивающий тест с последующим Т3-тестом, TSH (ТТГ) и FTI в зависимости от показаний (чтобы решить, какие тесты предпочтительны, целесообразно проконсультироваться с клиницистом или эндокринологом). Если потребуется, необходимо провести ЭКГ исследование, тест на беременность, определить клиренс лития.
Если по этим тестам противопоказаний к применению лития нет, нужно убедиться в том, что больной не употребляет тиазидовые диуретики. Затем необходимо дать подробные объяснения и рекомендации пациенту. Он должен знать, в чем проявляются ранние токсические эффекты при чрезмерно высоком уровне лития в крови и при каких обстоятельствах они наиболее вероятны (например, во время интеркуррентного гастроэнтерита, инфекции почек или вторичной дегидратации при лихорадке). Пациента следует предупредить, что при возникновении подобных явлений он должен прекратить прием лития и обратиться за советом к врачу. Обычно полезно привлекать к соответствующим беседам и других членов семьи. Часто целесообразно оставить письменные инструкции (написанные самим врачом или предлагаемые фармацевтическими фирмами). При проведении бесед необходимо соблюдать определенный баланс, чтобы не встревожить больного излишним подчеркиванием опасностей, связанных с приемом лития, и при этом не упустить никакой важной информации, необходимой пациенту для активного и сознательного участия в процессе лечения.
Начало лечения. Литий обычно назначается в виде углекислой соли. Лечение нужно начинать и продолжать, применяя препарат двумя дозами с промежутком в 12 часов. Единственным исключением могут быть случаи, когда пациент постоянно забывает принимать одну из доз, и тогда можно попробовать применять только вечернюю дозу. Если лекарство назначается с профилактической целью, начинать нужно с дозы в 750–1000 мг в день, разделив ее на два приема, при этом исследуя кровь на содержание лития каждую неделю и корректируя дозу до достижения необходимой концентрации. Для профилактики наиболее благоприятным уровнем является концентрация 0,4–0,8 ммоль/л (в пробе крови, взятой через 12 часов после последнего приема лекарства, как уже объяснялось); если эта концентрация не дает лечебного эффекта, необходимо достичь предварительно принятого более высокого уровня 0,7–1,2 ммоль/л. Следует помнить, что может потребоваться несколько месяцев, чтобы проявился полный эффект применения лития.
При продолжении лечения концентрацию лития в крови следует определять каждые шесть недель. Важно предусмотреть меры, которые напоминали бы пациенту и врачу о времени, когда необходимо проводить исследования. Если врач назначил литий нескольким больным, полезно придерживаться специального графика, составленного таким образом, чтобы было невозможно пропустить время исследования. Каждые шесть месяцев берут пробы крови для определения электролитов, мочевины, креатинина и проведения полного клинического анализа, а также исследуется функция щитовидной железы. Полученные результаты фиксируют в табличной форме в истории болезни, с тем чтобы данные последовательно проводимых исследований можно было легко сравнивать. Если в двух проведенных последовательно, с месячным интервалом, исследованиях функции щитовидной железы определяется развитие гипотиреоза, необходимо либо прекратить применение лития, либо назначить L-тироксин. Полиурия, вызывающая беспокойство больного, может быть основанием для того, чтобы сократить дозу, однако стойкая полиурия требует специального исследования почек, включающего определение их концентрационной способности. Стойкий лейкоцитоз встречается часто, но он, по-видимому, безвреден и быстро исчезает после окончания приема препарата.
Пока применяется литий, врач должен помнить о возможности редко встречающегося взаимодействия с галоперидолом (см. ранее). Необходимо также внимательно следить за токсическими эффектами, если используются и другие нейролептики или ЭСТ. Если какому-либо пациенту требуется проведение анестезии, анестезиолога следует предупредить о том, что больной получает литий: как уже отмечалось, имеются отдельные наблюдения о потенцировании литием действия миорелаксантов.
Литий обычно применяется по меньшей мере в течение года, но часто значительно дольше. Вопрос о необходимости продолжения терапии должен пересматриваться раз в год, причем следует обращать внимание даже на незначительные колебания настроения больного, поскольку в таких случаях отмена лекарства может привести к возобновлению болезни. В продлении лечения чаще всего нуждаются больные, у которых в течение короткого промежутка времени наблюдалось несколько приступов аффективного расстройства, а также пациенты, у которых расстройство было настолько тяжелым, что нужно избегать малейшего риска его возобновления. Некоторые больные принимают литий в течение 15 лет и более, но при этом каждые пять лет необходимо заново решать вопрос о продолжении лечения.
