в жировой ткани, лишив ее воспалительного потенциала и понизив уровень маркеров воспаления в крови. Между тем даже у людей с нормальным индексом массы тела, которые не считают себя полными, могут иметься значительные отложения висцерального жира, скрывающегося среди внутренних органов и выделяющего воспалительные молекулы в кровь. Это зачастую является следствием нездорового питания, малоактивного образа жизни или обоих факторов. Этот тип жира, подобно вызываемому им воспалению, скрыт от глаз.
Шли годы, обхват талии у Кэрри упорно не хотел уменьшаться, и в итоге ей диагностировали диабет второго типа – самый распространенный в мире тип диабета у взрослых. В норме после приема пищи бета-клетки поджелудочной железы вырабатывают инсулин – гормон, который направляет глюкозу из кровотока в жировые и мышечные клетки для использования. При диабете же второго типа в организме развивается резистентность к инсулину, в результате чего поджелудочной железе приходится выделять больше инсулина для доставки глюкозы в ткани. В конце концов эта повышенная нагрузка добивает поджелудочную железу, и она теряет способность эффективно вырабатывать инсулин. Уровень сахара в крови повышается, провоцируя чувство голода, жажды и частое мочеиспускание.
Хотя на риск развития диабета второго типа и могут влиять генетические факторы, чаще всего он связан с такими важнейшими проблемами образа жизни, как неправильное питание, недостаток физической активности и ожирение. Диабет первого типа, с другой стороны, является аутоиммунным заболеванием, которое, как правило, берет свое начало в детстве. В результате сильнейшего воспалительного процесса происходит разрушение большого количества бета-клеток поджелудочной железы, из-за чего она оказывается не в состоянии вырабатывать необходимый уровень инсулина. Генетические маркеры диабета первого типа присутствуют с рождения, а аутоантитела против поджелудочной железы появляются в крови задолго до того, как лабораторные анализы покажут аномальный уровень сахара в крови.
Если диабет первого типа – это хорошо изученное аутоиммунное заболевание, то ни о какой связи диабета второго типа с иммунной системой никогда речи не шло. Со временем, однако, появлялось все больше свидетельств о том, что эта связь существует, и диабет второго типа стали рассматривать и как метаболическое, и как иммунное заболевание.
Как выяснилось, диабет второго типа, подобно ожирению и болезням сердца, также связан с хроническим низкоуровневым воспалением.
Инсулиновые сигналы, определяющие параметры использования и хранения сахара и жира, являются одним из самых важных метаболических путей в человеческом организме. Инсулинорезистентность, подобно воспалению, появилась в ходе эволюции в качестве защитного механизма. Ее главные функции, свойственные столь разным организмам, как человек и плодовые мушки, пережили миллионы лет эволюционной дивергенции. В эпоху, когда люди были подвержены чрезмерному воздействию всевозможных факторов стресса, таких как микробы, хищники и голод, инсулинорезистентность помогала бороться с этими убийцами, перебрасывая глюкозу из мышц в воспалительные клетки для подпитки иммунного ответа или сохранения запасов глюкозы в мозге во время стрессовых ситуаций. Кортизол, главный гормон стресса в реакции «Бей или беги», вызывает инсулинорезистентность. В условиях голода инсулинорезистентность помогает человеку откладывать больше калорий в виде жира для последующего использования. Она также способствует размножению, сохраняя питательные вещества для развития плода во время беременности. В наши дни инсулинорезистентность наблюдается при многих инфекционных заболеваниях, сопровождающихся активной воспалительной реакцией, таких как гепатит С, ВИЧ или сепсис, смертельно опасные инфекции бактериального происхождения.
При ожирении инсулинорезистентность изначально носит спасительный характер. Избыток калорий может быть токсичен для жировых и других клеток. Без инсулинорезистентности, которая ограничивает поглощение глюкозы жировыми клетками, адипоциты в конечном итоге разбухли бы и погибли, что привело бы к уменьшению резерва для хранения избытка питательных веществ. Таким образом, возникает порочный круг, в котором все меньше и меньше клеток оказываются в состоянии взять на себя избыточную питательную нагрузку. После разрушения жировой ткани та же участь ожидала бы клетки мышц и печени, в результате чего организм буквально съел бы себя заживо.
У пациентов же вроде Кэрри чрезмерная инсулинорезистентность приводит к хроническому неконтролируемому повышению уровня сахара в крови, в результате чего человеку диагностируют диабет второго типа. У этого заболевания имеется ряд серьезных осложнений, включая болезни сердца, инсульты, повреждения глаз и нервов, а также болезни почек. Для поддержания уровня сахара в крови в пределах нормы пациенты с диабетом принимают специальные препараты, повышающие чувствительность клеток к инсулину, либо колют себе инсулин.
В прошлом уже было замечено, что аспирин помогает пациентам с диабетом второго типа, что дает нам значительную подсказку о связи между диабетом и воспалением. В июньском выпуске «Берлинского клинического еженедельника» за 1876 год врач Вильгельм Эбштейн писал: «Представляется несомненным, что в некоторых случаях сахарного диабета применение салицилата натрия[22] оказывает влияние на симптомы диабета. Эти симптомы … могут полностью исчезнуть. Это приносит огромную пользу для пациента». Через двадцать пять лет после публикации отчета Эбштейна врач Ричард Уильямсон из Манчестера, Англия, столкнулся с тем же открытием: с помощью высоких доз аспирина ему удалось добиться снижения количества глюкозы, выделяемой вместе с мочой, у своих больных сахарным диабетом пациентов.
Эти наблюдения не привлекали особого внимания до второй половины XX века, когда один больной диабетом британец, получавший инсулиновую терапию, поступил в больницу с артритом, спровоцированным ревматической лихорадкой. После того как ему дали большую дозу аспирина, врачи с удивлением обнаружили, что он больше не нуждался в ежедневных уколах инсулина. Последующие исследования подтвердили пользу высоких доз аспирина при диабете второго типа. Проблема была в том, что врачи не понимали, как именно аспирин помогал их пациентам, и за такое «лечение» приходилось платить высокую цену, так как прием высоких доз препарата связан с ужасными побочными эффектами, такими как постоянный звон в ушах, головные боли, головокружение и язва желудка. Таким образом, врачи остановились на лекарствах, восполняющих запасы инсулина, которые лучше переносились и больше соответствовали их пониманию того, как развивается диабет.
В 1990-х годах, когда Хотамышлыгиль обнаружил, что жировая ткань у мышей с ожирением ведет себя как иммунный орган, выделяя маркеры воспаления, такие как TNF-α, он также с удивлением обнаружил связь между TNF-α и инсулинорезистентностью. Блокирование TNF-α привело к снижению инсулинорезистентности у мышей. Кроме того, когда Хотамышлыгиль вводил антитела против TNF-α мышам с ожирением и диабетом, симптомы их диабета становились менее выраженными. Все указывало на то, что TNF-α провоцирует развитие инсулинорезистентности, и в 1996 году Хотамышлыгиль пролил свет на то, как именно это может происходить: TNF-α нарушает сигнальные пути инсулина после того, как гормон связывается с его рецепторами, тем самым не давая инсулину выполнять свои функции.
В последующие годы Хотамышлыгиль и другие ученые продолжали открывать новые воспалительные молекулы в жировой
