У него появилось предположение, что ученые шли неправильным путем. Возможно, главная проблема воспаления была связана не с активацией заболевания, а с его разрешением.
Серхан с коллегами продолжали работать над этим вопросом на протяжении 1990-х годов и к началу XXI века выяснили, что разрешение воспаления на самом деле является активным процессом. Возвращение воспаленной ткани в свое первоначальное состояние не происходит автоматически. Процесс очистки и восстановления систем опирается на специфические противовоспалительные цитокины, факторы роста и другие молекулы. Макрофаги и нейтрофилы, клетки, вызывающие острое воспаление, переключают передачу, когда приходит время угасания воспаления. Они выделяют новые химические вещества – невидимые медиаторы, которые так усердно искал Серхан. Ученый назвал эти молекулы резолвинами.
В последующие десятилетия, сотрудничая с исследователями всего мира, Серхан и его команда продолжали открывать все новые и новые молекулы, которые в итоге были объединены в суперсемейство «специализированных медиаторов разрешения[27]», включающее резолвины, липоксины, протектины и марезины. Медиаторы разрешения – это уникальные сигнальные молекулы иммунной системы. Большинство из них происходит от липидов, а не от белков. Они помогают выключить заболевание, избавляя организм от остатков воспалительных цитокинов и клеточного мусора, образовавшегося в результате ответной реакции. Молекулы замедляют инфильтрацию иммунных клеток и побуждают макрофаги поглощать мертвые клетки – это один из сигналов, переключающих макрофаги в противовоспалительное состояние. Во многих экспериментах на животных и в некоторых исследованиях на людях было доказано, что эти небольшие молекулы могут обратить вспять патологическое воспаление и усилить реакцию заживления за счет стимуляции регенерации тканей и восстановления ран. Медиаторы разрешения подавляют рост опухолей, повышают эффективность лечения рака и снижают общее содержание жировой ткани в организме. Они защищают от ишемического инсульта и болезни Альцгеймера.
Эксперименты Серхана показали, что медиаторы разрешения устраняют воспаление, возникающее в результате возвращения кровотока к тканям, лишенным доступа кислорода во время операции. Кроме того, они особенно хорошо справляются с одним из самых тяжелых симптомов воспаления – болью.
Медиаторы разрешения стимулируют особые лейкоциты, известные как регуляторные Т-клетки (Tregs). Tregs критически важны для поддержания воспалительного гомеостаза и подавления чрезмерного воспаления. Одним прикосновением они могут снизить активность всех видов иммунных клеток врожденного и адаптивного иммунитета, включая макрофаги, дендритные клетки, В-клетки и некоторые типы Т-клеток, которые ответственны за сильное воспаление, связанное с хроническими заболеваниями и отторжением органов. Tregs вырабатывают противовоспалительные цитокины, такие как IL‑10, защищающие от нежелательных иммунных реакций и устраняющие воспаления. Они дают сигнал организму терпимо относиться к собственным антигенам, тем самым сдерживая катастрофические аутоиммунные процессы. Tregs предотвращают отторжение пересаженных органов и приносят пользу при многих заболеваниях, связанных со скрытым воспалением, включая болезни сердца, ожирение, диабет, воспалительную болезнь кишечника, ревматоидный артрит и волчанку. Они в большом количестве присутствуют не только в лимфоидных тканях, таких как вилочковая железа, костный мозг, лимфатические узлы и селезенка, но и в коже, волосах, легких, печени, жировой ткани, мозге и плаценте. У людей, страдающих ожирением, в жировой ткани, как правило, накапливаются воспалительные Т-клетки в ущерб Tregs.
Разрешение воспаления – это не просто его ослабление. Когда отключаются воспалительные пути, как это происходит при использовании традиционных противовоспалительных препаратов, существует высокий риск нежелательных жертв. Медиаторы разрешения, одновременно и подавляющие воспаление, и способствующие его разрешению, нацелены на устранение исходной проблемы, а не на маскировку ее последствий. Они укрепляют сигнальные пути, эволюционировавшие на протяжении тысячелетий, а не препятствуют их работе, используя естественные противовоспалительные механизмы, при этом почти полностью исключая риск подавления иммунитета. На самом деле, медиаторы разрешения активно помогают организму уничтожать микробы. Подобно воспалительным путям, существуют разные способы разрешения. Они могут отличаться у людей с одним и тем же заболеванием и даже в разных тканях у одного и того же человека. Как сказал один ученый, это все равно что вступать в драку в баре, толком не разобравшись, кто ее затеял и кто побеждает. Тем не менее по своей природе стратегии разрешения могут дать больше возможностей, чем традиционные подходы.
Большинство современных лекарств никак не способствуют разрешению воспаления, а некоторые и вовсе активно ему мешают. Так, НПВС снижают амплитуду воспаления, уменьшая покраснение, температуру, отек и боль, однако они и задерживают разрешение. Более тихое, вялое воспаление может протекать в организме в скрытой форме. Исключением является аспирин[28], который, хотя и блокирует медиаторы воспаления, вместе с этим запускает производство некоторых медиаторов разрешения. Аспирин, своими корнями уходящий в древнюю медицину, является одним из немногих современных препаратов, способных как гасить воспаление, так и обращать его вспять. Мы только начинаем создавать препараты, способствующие разрешению воспаления. Так, в настоящее время в разработке находятся ополаскиватель для полости рта, признанный безопасным при пародонтозе, глазные капли, в состав которых входят те же медиаторы разрешения, что содержатся в слезах.
Сейчас готовятся к производству различные препараты для профилактики или лечения нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний, таких как воспалительная болезнь кишечника.
Одна из трудностей лечения скрытого воспаления заключается в его выявлении: нам нужно обнаружить присутствие процесса, который невозможно увидеть или почувствовать, но который может привести к катастрофе через несколько лет или десятилетий. И здесь тоже резолвины призваны сыграть свою роль. Хроническое низкоуровневое воспаление может скрываться в тканях, органах и кровеносных сосудах. До настоящего времени большинство диагностических подходов основывались на измерении уровня воспалительных частиц в крови, и их стоимость и эффективность сильно разнились. Уровень CRP, молекулы, вырабатываемой печенью в ответ на цитокин IL‑6, повышается у пациентов со всеми видами воспалительных триггеров или заболеваний. Высокочувствительный анализ на уровень CRP, который изучал в своих первых экспериментах Ридкер, способен определить самое незначительное повышение уровня этого белка. Этот анализ позволяет выявить скрытое воспаление и используется для прогнозирования рисков сердечно-сосудистых заболеваний. К более дорогостоящим относятся диагностические анализы, выявляющие цитокины TNF-α, IL‑1β и IL‑6, которые играют ключевую роль во многих воспалительных состояниях, включая болезни сердца, ожирение, диабет и некоторые аутоиммунные заболевания. Сейчас существуют маркеры крови, связанные с различными воспалительными заболеваниями и даже с риском смерти, однако с их использованием для выявления скрытого воспаления могут возникнуть проблемы. Они дают лишь представление о текущем составе крови, констатируя наличие воспаления, никак не показывая, почему оно не проходит и как долго оно присутствует. Так, острое воспаление – например, в результате пореза или простуды – у здорового человека может сопровождаться теми же маркерами воспаления, что и более коварное скрытое воспаление при хронических заболеваниях.
По мере накопления исследовательских данных появились специфические паттерны и кластеры многих дополнительных маркеров – воспалительные «подписи». Они могут помочь не только
