Это один из множества подгруппных анализов. По их вине в медицинскую литературу попадают неверные данные и часто некорректно выявляются подгруппы людей, которым не становится лучше от лечения, считающегося эффективным. Так, например, мы думали, что тамоксифен, лекарство для блокирования гормонов, не подходил для лечения рака груди у женщин, если они были моложе 50 лет (мы были не правы). Мы думали, что тромболитики были неэффективными и даже вредными при лечении сердечных приступов у людей, которые уже имели его в анамнезе (мы ошибались). Мы думали, что лекарство под названием АКФ-ингибиторы прекращало понижать количество смертельных случаев у пациентов с сердечной недостаточностью, если они также принимали аспирин (мы заблуждались). Интересно и необычно то, что ни один из этих результатов не был получен в результате жадности до денег исследователей. Людьми двигали амбиции, возможно, стремление получить новые результаты. Сыграло свою роль и незнание рисков при проведении подгруппного анализа, и игнорирование фактора случайности.
Пристрастно выбранные подгруппы исследований, а не подгруппы пациентов
Другой способ фальсификации данных: взять какую-либо группу исследований, выбрать подходящие фрагменты с описанием действия препарата и заставить его выглядеть более эффективным, чем он есть на самом деле. Если сделать это с одним исследованием одного лекарства, то уловка тут же будет раскрыта. Однако такую операцию можно совершить в рамках целой программы клинических исследований и создать путаницу, в которой никто не сможет разобраться.
Мы уже видели, что положительные результаты исследований публикуются чаще и распространяются интенсивнее, чем отрицательные, и это может сбивать с толку. По сути проблема состоит в следующем: когда мы делаем систематический обзор только по исследованиям, по которым опубликовали результаты, мы видим только ту выборку, которая содержит больше положительных результатов. В нашу папку для отбора работ, по которым будет сделан обзор, попадают только лучшие из них. Однако глупо думать, что все проводимые исследования приносят только положительные результаты.
Эта же самая проблема — каким образом отбираются образцы исследований — может быть представлена другим, более интересным способом, который лучше всего показать на примере.
Бевацизумаб — дорогое противораковое средство. Выручка от его продажи в 2010 году составила 2,7 млрд долларов, однако препарат не такой уж и действенный. Если зайти на сайт ClinicalTrials.gov, в журнале регистрации исследований (где также не все в порядке) можно найти около 1000 исследований этого лекарства, использовавшегося против множества типов рака: от рака почки и легкого до рака груди и толстой кишки. Его пробовали применять против всего.
Грустно признавать, но много результатов этих исследований пропало без вести. В 2010 году два исследователя из Греции решили отследить судьбу всех исследований, которые им только удалось обнаружить.31 Они искали только большие исследования «Этапа 3», в которых бевацизумаб сравнивался с плацебо, и нашли 26 законченных работ. Из них девять были опубликованы (с данными, стоившими внимания, по 7234 пациентам), и по трем имелись результаты, о которых сообщали на конференции (данные, стоившие внимания, по 4669 пациентам). Однако данные по еще 14 исследованиям, где участвовали в общей сложности 10724 пациента, остались неопубликованными.
Специалисты, не обнародовавшие результаты своих работ, заслуживают порицания, однако самое интересное состоит не в этом.
Они свели все результаты вместе, и в целом все выглядело так, будто бы независимо от вида рака препарат оказывает крайне ограниченное действие, незначительно влияет на выживаемость раковых больных и в общем действует одинаково на любую опухоль (хотя нужно добавить, что все сказанное справедливо до того, как вы примете в расчет побочные эффекты и другие весомые факторы). Это тоже не очень интересно. Помните, мы пытаемся уйти от мысли, что отдельные данные по лекарству заслуживают внимания и публикации, и сконцентрироваться на решении комплексных вопросов, поскольку это может повлиять на каждое лекарство и каждую болезнь.
Вот это и есть самый интересный аспект. С июня 2009 года по март 2010 года было опубликовано шесть различных систематических обзоров и мета-анализов по бевацизумабу, каждый по разному типу рака, в каждом по несколько исследований, посвященных изучению данного конкретного типа поражения.
Теперь ответим на следующий вопрос: если в одном из мета-анализов сообщается о положительном действии лекарства на одну из форм рака, можно ли назвать это действительным эффектом? Или же имел место подгруппный анализ, при котором у исследователя появляются дополнительные возможности получить положительный результат, независимо от истинного эффекта лекарства, благодаря случайности, как если бы мы бросали кубики снова и снова, пока не выпадут две шестерки? Есть подозрение, что именно так и обстоит дело. Я думаю, что речь идет именно о подгруппном анализе. Точно так же думают и Джон Иоаннидис и Фотини Карасса, те два исследователя, которые сводили данные вместе. Ни в одном из отдельных мета-анализов не был принят в расчет тот факт, что исследования являлись частью более обширной программы, во время которой проверки проводились одна за другой буквально с пулеметной скоростью. В определенный момент нескольким исследованиям было суждено принести похожие результаты. Иоаннидис и Карасса утверждали, что нам нужно анализировать все программы клинических исследований целиком, а не отдельные исследования или их группу, а также учитывать количество исследований, проведенных с лекарством по каждой болезни. Я думаю, они, вероятно, правы, однако это сложный случай. Как вы понимаете, ловушки расставлены повсюду.
Исследования с целью продвижения лекарства
Иногда клинические исследования вовсе не являются таковыми по сути. Они могут организовываться в качестве интенсивного маркетингового проекта, призванного заставить как можно больше врачей прописывать какой-либо препарат как можно чаще. В таких «исследованиях» принимают участие небольшое количество пациентов из множества разных клиник.
Предположим, вы хотите узнать, работает ли ваш новый обезболивающий препарат, который уже подтвердил свою эффективность при проверке на идеальных пациентах в процессе строгих исследований и при обычном клиническом использовании. Боль — довольно распространенный симптом, поэтому наиболее очевидный и практический подход — использовать в качестве исследовательских центров несколько местных клиник и набрать побольше пациентов из каждой. При проведении исследования такой подход принесет ряд преимуществ: можно быстро и дешево обучить тех немногих врачей, что участвуют в мероприятии; административные расходы будут ниже; к тому же вы можете контролировать стандарты данных должным образом, то есть у вас будет больше шансов получить качественные данные и надежные ответы.
Исследования ADVANTAGE на препарате «Виокс» проводились совсем по-другому. Было набрано более 5000 пациентов, однако план и программа мероприятия подразумевали, что каждый врач должен лечить только одну определенную группу больных. Это означало, что для проведения исследований требовалось много врачей, и к окончанию тестирования их количество достигло 600. Однако компания Mersk не имела ничего против, так как целью исследования было не узнать, насколько хорош препарат, а прорекламировать его как можно большему числу врачей, ознакомить медиков с процедурой назначения лекарства и заставить их рассказать о «Виоксе» своим друзьям и коллегам.
Подноготная исследований с целью продвижения лекарств обсуждается в медицинской литературе на протяжении многих лет, однако делается это очень осторожно, с ощущением нависшего над автором дамоклова меча в виде обвинения в клевете. А все потому, что, даже если число мест проведения исследования слишком велико, по мнению стороннего наблюдателя, нельзя быть абсолютно уверенным в том, что какое-то исследование организовано специально для продвижения препарата, если только вы не застали представителей компании за обсуждением этого факта.
В 2008 году были выпущены новые документы во время другого судебного разбирательства по «Виоксу», в ходе которого было доказано именно это.32 Хотя исследование ADVANTAGE преподносилось пациентам и врачам как изыскательное, в действительности же при ознакомлении с внутренними документами компании становилось ясно, что с самого начала его замышляли как маркетинговое мероприятие. Например, в одной служебной записке, озаглавленной «Описание и обоснование», которая была выпущена для внутреннего использования, говорится, что исследование было «разработано и проведено в духе маркетинговых принципов Merck». А таковыми являлись в порядке очередности: воздействие на выборочную группу критичных клиентов (врачей), демонстрация полезных свойств лекарства врачам, объединение исследовательской и маркетинговой команд, отслеживание количества выписываемых рецептов на «Виокс» докторами после окончания исследования. Данные полностью обрабатывались сотрудниками отдела маркетинга компании Merck. Главный автор научной статьи, где рассказывалось о результатах исследования, позднее сообщил изданию New York Times, что он не принимал участия ни в сборе, ни в анализе данных.
