У новорожденных детей имеет место незрелость ферментативной (глюкоронилтрансферазной) системы гепатоцитов, которая не может быстро переработать непрямой билирубин в прямой.
К уменьшению конъюгации билирубина приводят состояния ацидоза, гипоксемии, гипогликемии. 1/3 билирубина, проникшего в гепатоцит, вновь возвращается в кровь. Если процесс конъюгации билирубина в печени нарушается, то возрастает регургитация в кровь непрямого билирубина.
Обычно для патологической желтухи новорожденных характерны появление ее в первые сутки жизни или на второй неделе, волнообразное и более длительное течение, быстрый темп прироста неконъюгированного билирубина.
Клинико-лабораторная классификация неонатальных желтух (Шабалов Н. П., 1997)
I. Желтухи с непрямой гипербилирубинемией
1. Гемолитические желтухи новорожденных:
● наследственные мембранопатии, гемоглобинопатии и эритроцитарные ферментопатии;
● приобретенные (инфекционные, лекарственные, микроангиопатические).
2. Полицитемия.
3. Гематомы.
4. Дети от матерей с сахарным диабетом.
5. Наследственные:
● дефекты клиренса билирубина;
● симптоматические при аномалиях обмена веществ.
6. Пониженное удаление билирубина из кишечника и повышенная кишечно-печеночная циркуляция билирубина:
● желтуха от материнского молока;
● желтуха при пилоростенозе;
● желтуха при мекониальном илеусе;
● желтуха при непроходимости кишечника.
II. Желтухи с прямой гипербилирубинемией (с доминированием в сыворотке крови билирубин-глюкоронида, но со стулом обычного цвета).
1. Гепатиты (вирусные, бактериальные, токсические, грибковые, паразитарные).
2. Наследственные аномалии обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, болезни накопления и др.).
III. Желтухи с прямой гипербилирубинемией (холестатические желтухи).
1. Полная внутрипеченочная атрезия желчных путей.
2. Полная атрезия внепеченочных желчных путей.
3. Гипоплазия внепеченочных желчных путей.
4. Гепатит без аномалий желчевыводящих путей.
5. Синдром сгущения желчи (холелитиаз).
6. Киста желчного протока или сдавление извне желчевыводящих путей.
7. Муковисцидоз и дефицит α1-антитрипсина.
Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) обусловлена иммунологическим конфликтом между кровью плода и матери по эритроцитарным антигенам (чаще по резус– или АВО-антигенам). Встречается у 0,5–0,6 % новорожденных и является наиболее частой причиной патологической неонатальной желтухи.
Антигенная система резус состоит из шести основных антигенов, обозначаемых либо С, с; D, d; E, e (терминология Фишера), либо Rh', hr', Rh0, hr0, Rh'', hr'' (терминология Виннера).
Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор или Rh0; резус-отрицательные эритроциты его не имеют. Если эритроциты матери не имеют Rh-антитела, а ребенок имеет резус-антиген, то развивается несовместимость крови. Возможна несовместимость крови по ABO-антигенам. При этом мать имеет группу крови 0(1), а ребенок – А(II). Иногда бывает и двойная несовместимость крови ребенка и матери: мать 0(I) Rh—, а ребенок A(II) Rh+ или B(III) Rh+.
К развитию ГБН при несовместимости крови по резус-фактору приводят обычно предшествующие беременности, при которых происходит сенсибилизация резус-отрицательной матери к резус-D-антигену плода. В связи с этим ГБН развивается у детей не от первой беременности; при АВО-конфликте такая закономерность встречается редко.
В патогенезе ГБН имеет значение проникновение в кровоток беременной эритроцитов плода, имеющих D-антиген, отсутствующий у матери, на который синтезируются Rh-антитела, относящиеся к классу иммуноглобулина G, которые, в свою очередь, проникают через плаценту к ребенку, повреждают мембрану эритроцитов и вызывают повышенный гемолиз эритроцитов ребенка. Антиэритроцитарные антитела могут поступать к ребенку и с молоком матери. Вследствие этого образуется большое количество неконъюгированного билирубина, который не может быть выведен печенью.
Билирубин крови в основном связывается альбумином плазмы. В физиологических условиях 1 г альбумина связывает приблизительно 15 мг билирубина, что ограничивает вредное действие последнего на организм. При повышении количества непрямого билирубина в плазме ее билирубинсвязующая способность может иссякнуть, и часть билирубина окажется в не связанном с альбумином состоянии. Такой билирубин становится способным к диффузии и, проникая через мембраны, попадает в церебральную жидкость, нервную ткань, другие ткани организма, проявляя в них свою токсичность.
Билирубинсвязующая способность альбумина может меняться под влиянием ряда веществ, которые также транспортируются в организме в виде альбуминового комплекса. К таким веществам относятся сульфаниламиды, салицилаты, кофеин, антибиотики.
Гипербилирубинемия приводит к поражению практически всех органов и систем. В результате повреждения ядер основания мозга возникает так называемая «ядерная желтуха», развитие которой зависит от количества неконъюгированного билирубина в крови. У недоношенных детей она может развиться и при гипербилирубинемии, достигающей 200 мкмоль/л.
Клиника. Различают три формы гемолитической болезни: желтушную (85 %), анемическую (13 %) и отечную (2 %).
Желтушная форма. Для нее характерна желтуха при рождении или в первые сутки жизни. При АВО-несовместимости желтуха может появиться на 2–3-и сутки. Характерно увеличение печени и селезенки. В последующем появляются «билирубиновая» интоксикация, анемия, ретикулоцитоз; стул и моча резко окрашены. На 3–6-й день жизни может выявиться билирубиновая энцефалопатия (вялость, снижение аппетита, монотонный крик, срыгивание и рвота). На 3–5-м месяце жизни формируются неврологические осложнения, церебральный паралич, парезы, глухота, задержка физического развития и др.
Анемическая форма характеризуется бледностью, вялостью, в крови – выраженная анемия, увеличение печени и селезенки.
Отечная форма. У матерей часто в анамнезе повторные аборты, выкидыши, переливания крови и др. Новорожденные дети бледны; кожа с иктеричным оттенком; наблюдаются общий отек кожи, подкожной клетчатки, гепато– и спленомегалии; границы сердца расширены; тоны приглушены. Иногда выявляется ДВС-синдром. Примерно половина детей умирает в первые дни жизни.
Диагностику ГБН проводят антенатально: у всех женщин с резус-отрицательной кровью исследуют титры антирезусных антител не менее трех раз. В диагностике врожденной отечной формы большое значение принадлежит методу ультразвукового обследования.
Лечение. При отечной форме болезни рекомендуется заменное переливание крови (ЗПК). Сразу после рождения показано введение эритроцитной массы в объеме 10 мл/кг, а при первом ЗПК – в полном объеме 170 мл/кг; выпускают крови на 50 мл больше, чем вводят. Переливание проводится медленно, с учетом поддержания центрального венозного давления, сердечной деятельности; назначается дигоксин из расчета 0,03 мг/кг на 2–3 дня, при геморрагическом синдроме переливают свежезамороженную кровь; при тромбоцитопении – тромбоцитную массу; при гипопротеинемии – 12 % раствор альбумина из расчета 1 г/кг. На 2–3-й день назначают фуросемид.
При желтушной форме также проводится лечение гипербилирубинемии (ЗПК, плазмаферез, гемосорбция). Показанием к заменному переливанию крови является гипербилирубинемия 340 мкмоль/л с темпом нарастания билирубина 6 мкмоль в час, с уровнем в пуповинной крови 60 мкмоль/л. При желтушной форме через 2–6 часов после рождения начинают кормить ребенка донорским молоком до исчезновения изоантител в молоке матери.
В первые 24–48 часов можно начать фототерапию при уровне непрямого билирубина в сыворотке крови 205 мкмоль/л и более у доношенных детей и 120 мкмоль/л – у недоношенных. Благодаря фототерапии увеличивается экскреция билирубина с испражнениями и мочой, снижается токсичность билирубина и уменьшается риск возникновения ядерной желтухи. Длительность фототерапии – от 2 до 3 суток.
Благоприятное действие на выведение билирубина из кишечника оказывают в первые 2 часа жизни очистительные клизмы. К препаратам, улучшающим отток желчи, относят холестирамин (1,5 г/кг сут.), агар-агар (0,3 г/кг сут.), сернокислую магнезию, 12,5 % раствор сорбита. Улучшению оттока желчи способствует фенобарбитал в дозе 20 мг/кг (суточная доза) в первый день терапии, в последующем – 3,5–4,0 мг/кг сут., витамины E, С.
