модель окружающей среды в совокупной «памяти» иммунокомпетентных клеток, причем «учебная» селекция клеток адаптивного иммунитета формирует первоначальное отображение по принципу «все, что в сравнении со мной – не Я, то чужое», но в последующем адаптируя его посредством клональной селекции в столкновении с реальными антигенами из окружающей среды.
Часть отображения окружающей среды с участием иммунологической памяти создается механизмами врожденного иммунитета, «заточенными» на распознавание определенных образов (паттернов), опосредуемое, например, упоминавшимися образ-распознающими рецепторами (pattern recognizing receptors, PRRs). Ранее предполагалось, что это врожденная, и поэтому неадаптируемая часть иммунитета. Однако ПСЭ, а вслед за ней и ОПЭ предполагают, что любая биологическая система (и подсистема), рецептирующая сигналы из окружающей среды, обязана осуществлять своего рода поднастройку внутренней модели с целью снижения неопределенности причин динамики окружающей среды и уменьшения свободной энергии (УПС: глава VI).
Очевидные свидетельства того, что именно так и происходит и с клеточными системами врожденного иммунитета, были получены буквально в последние годы. Это явление назвали «тренированный иммунитет» (trained immunity). О некоторых известных его проявлениях говорилось в главе IX, где обсуждался феномен расширенного положительного влияния вакцинации живыми вакцинами на здоровье населения в развивающихся странах (УПС: глава IX). Многолетние исследователи неспецифического вакцинозависимого стимулирования иммунитета Питер Обю и Кристине Бенн стали одними из 43 соавторов очень краткой, но очень насыщенной смыслами обзорной статьи по тренированному иммунитету в Nature Immunology, опубликованной в январе 2021 года (Divangahi M. et al., 2021), в значительной степени обобщающей данные более подробного и обширного обзора в Nature Immunology Review, вышедшего полугодом ранее (Netea M. G. et al., 2020).
Исследования иммунологической памяти, не связанной с «классическим» адаптивным иммунитетом, которые проводились в последние годы и привели в итоге к развитию концепции тренированного иммунитета, исходили из комплекса наблюдений, показывающих, что не менее 95 % вполне успешно существующих видов многоклеточных (в первую очередь растения и беспозвоночные) обходятся только инструментами врожденного иммунитета и многие из них явно демонстрируют модулированный характер иммунного ответа на повторные инфекции некоторыми видами патогенов, что является очевидным свидетельством наличия памяти такого рода.
Причем «натренировываться» может как усиленный, так и ослабленный повторный ответ врожденного иммунитета. Подобной тренировкой сейчас объясняется давно известный феномен относительной толерантности к бактериальному липополисахариду (ЛПС), возникающей при введении сверхмалых доз ЛПС или других молекул, связывающихся с Toll-like рецепторами. Такие рецепторы на клетках отвечают за распознавание определенных молекулярных образов, ассоциированных с патогенами. Возможно, этот механизм позволяет поддерживать относительную толерантность иммунной системы к бактериям-симбионтам организма в условиях сбалансированности взаимного влияния.
Примером усиливающего влияния тренированного иммунитета послужили эксперименты с адъювантом бета-глюканом (компонентом клеточной стенки грибов, дрожжей, некоторых бактерий и водорослей). Они показали, что бета-глюкан способен увеличивать сопротивляемость как некоторым острым инфекциям (например, вызванной золотистым стафилококком), так и хроническим (например, микобактерией туберкулеза). При этом формирование усиленного врожденного иммунного ответа на эти инфекции, вызванное бета-глюканом, всегда сопровождается выработкой специфического набора медиаторов, включающих провоспалительные цитокины интерлейкин-1 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).
О позитивном эффекте противотуберкулезной вакцины БЦЖ говорилось выше; можно только добавить, что ее противоинфекционное действие было продемонстрировано также в экспериментальных моделях желтой лихорадки и малярии, а противоопухолевое – в отношении некоторых клинических форм рака, например рака мочевого пузыря. Кроме того, был показан положительный противовоспалительный эффект БЦЖ в случае животных моделей ряда аутоиммунных заболеваний, например сахарного диабета I типа и рассеянного склероза. Однако, как можно вспомнить, именно для этих моделей есть вполне убедительные гипотезы, связывающие возникновение данных заболеваний с энтеровирусными инфекциями (вирусами Коксаки) и дезориентацией адаптивной иммунной системы в случае «наложения» энтеровирусной инфекции на возникающие микроуязвимости в соответствующих органах (БОН: глава IX). Продолжая использованное в главе IX сравнение развития аутоиммунных феноменов со случайным сочетанием пожара и согласованной протестной акции, можно сказать, что БЦЖ может играть роль нарисовавшейся на этом фоне полузабытой шоблы местных великовозрастных хулиганов, что придает событиям однозначный характер «бучи на районе», то есть большой проблемы местных копов, никак, однако, не соответствующей уровню федеральных агентов. Такой расклад позволяет «всем по ходу чисто разойтись краями», не провоцируя федералов.
Тем не менее у явления усиленного (тренированного) врожденного иммунитета есть и обратная сторона: в некоторых ситуациях хронического воспаления без явной инфекционной причины, например при атеросклерозе, этот механизм, наоборот, поддерживает и ускоряет воспалительный процесс.
В случае атеросклероза индукторами нежелательной манифестации эффектов тренированного иммунитета служат атерогенные вещества, то есть вызывающие накопление холестериновых бляшек на сосудах, внутреннего происхождения: окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеин А и катехоламины (что, в принципе, не исключает возможности участия и пока еще не идентифицированного инфекционного агента). В мышиной модели атеросклероз сосудов вызывался аналогом «современной западной диеты», то есть диеты высококалорийной, жирной и богатой легкоусвояемыми углеводами, с выраженным усилением тренированного иммунитета. Причем возврат к нормальной мышиной злаковой диете хоть и сопровождался снижением системного воспалительного процесса, но сами механизмы тренированного иммунитета оставались «включенными». Эти механизмы представляют собой преимущественно эпигенетическое перепрограммирование клеток врожденного иммунитета в результате частичной перестройки их окислительного метаболизма.
Основными объектами такой перестройки, вызываемой упомянутыми инициаторами тренированного иммунитета (бета-глюкан, БЦЖ, окисленные ЛПНП и прочие подобные агенты), являются гемопоэтические стволовые клетки (универсальные предшественники всех лейкоцитов, еще не выбравшие путь дифференцировки) и коммитированные, то есть уже выбравшие путь дифференцировки, клетки-предшественники лейкоцитов в костном мозге. Воздействие инициаторов тренированного иммунитета в этих клетках опосредовано митохондриями (можно ли было сомневаться, что эти универсальные регуляторы клеточных процессов упустят и эту ключевую роль?): как описывалось в главе II, с «карусели» цикла трикарбоновых кислот при необходимости могут «соскакивать» важные активаторы эпигенетического перепрограммирования генома. Сигнал к «соскоку» приходит от определенных рецепторов, например, дектина 1 (рецептора к бета-глюкану), от рецептора к инсулин-подобному фактору роста и от других рецепторов, связанных с так называемым АКТ-mTOR сигнальным путем.
Это исключительно важный сигнальный путь, в который канализируются сигналы, ведущие к росту и пролиферации клеток, усилению метаболизма, а также устойчивости к апоптозу. Через него активируются десятки генов, связанных с усилением синтеза белка, прорастанием клеток (и метастазированием опухолей), активацией гликолиза, регуляцией размножения клеток, восстановлением поврежденной ДНК. Чрезмерная активность фермента mTOR – прямой путь к опухолевому перерождению клетки, соответственно, его ингибиторы вроде рапамицина, собственно, и давшему белку его название «механистическая мишень рапамицина» (mechanistic Target Of Rapamycine, mTOR), способны этот рост предотвращать, а также заметно подавлять иммунные реакции. Некоторые ингибиторы mTOR, такие как INK128, способны вдвое снижать пролиферацию предраковых клеток и в десять раз увеличивать частоту их апоптоза (Hsieh A. C. et al., 2012). Более того, mTOR способен организовывать вокруг опухолевой клетки работающее на нее специфическое микроокружение опухоли (Bazzichetto C.
