середине 90-х годов в чем-то более парадоксальную (и поэтому до сих пор далеко не общепринятую) модель Опасности (МО).
МО исходит из простого предположения о том, что главной задачей иммунитета является не распознавание и устранение мириад молекул – производных инфекционных агентов или иных чужеродных угроз организму, а распознавание собственно опасных для организма ситуаций, признаками некоторых из них могут быть и РАМР, но в первую очередь являются DAMP (danger-associated molecular patterns), молекулярные образы, ассоциированные с опасностью. То есть под опасностью понимается ситуация, когда организму наносится ущерб, и этот ущерб может быть определен количественно.
Превышение некоего порога допустимого ущерба в совокупности с другими сигналами, дающими иммунной системе представление о контексте ситуации, запускает каскад активной реакции организма. Если сама оригинальная МО иммунитета от П. Мэтцингер до сих пор вызывает множество вопросов и неоднозначных суждений (например, становится менее понятной роль ранней селекции в созревании Т- и В-лимфоцитов), то частное применение концепции DAMP уже сейчас широко используется в иммунологии для описания многих иммунопатологий. К DAMP причисляют молекулы, появляющиеся во внутренних средах организма в свободном виде в результате некротической (скорее даже неапоптической, см. ниже) гибели клеток или клеточного стресса, многие белки и нуклеиновые кислоты, зачастую относящиеся к самым сокровенным молекулярно-биологическим клеточным процессам. Для млекопитающих это, например, белки теплового шока (белки-шапероны, обеспечивающие правильную укладку вновь синтезированных полипептидных цепей и РНК), многие гистоновые белки, связывающие ядерную ДНК в плотный хроматин, ядерный негистоновый белок амфотерин или HMGB1 (high-mobility group protein B1), универсальные регуляторные белки S100, а также несколько десятков других обычно скрытых в клеточных глубинах белков и сами свободные ДНК и РНК, особенно митохондриального происхождения.
Можно сказать, что сложность процесса апоптоза у высших животных имеет целью не только гарантировать смерть клетки, но и очистку места от DAMP после клеточного самоубийства, в том числе благодаря образованию на завершающих стадиях апоптоза везикулярных апоптических телец, в которые запаковываются клеточные останки и которые служат одной из форм передачи сигнальной нкРНК. То есть апоптоз, несмотря на элемент случайности в некоторых из своих форм, это не русская рулетка с мозгами во всю стену и кучей пустых бутылок и грязных тарелок на столе и полу, это скорее японское сэппуку с тщательной уборкой за собой выпавших кишок и галантно написанным прощальным письмом. Как сэппуку минимизирует неудобства для близких погибшего, показывая, что самурай достойно прошел свой путь до конца, в чем он собственноручно изящно расписывается, так и апоптоз не доставляет организму лишних хлопот, не посылает организму ложных сигналов о несуществующих опасностях, но удостоверяет, что клетка с честью выполнила свой последний долг.
Модель опасности: дальнейшие выводы
Достаточно важными являются несколько выводов из МО. Во-первых, аутоиммунные заболевания, исходя из этой модели, не являются чистым следствием перекрестных реакций на собственные антигены в результате их сходства с некими инфекционными агентами, так как модель вовсе не предполагает строгой дилеммы «свое-чужое». Они возникают в результате неверной оценки контекста появления сигнала, возможно, в сочетании с некоей неманифестирующей (непроявляющейся) инфекцией. В принципе данный подход вполне сочетается с предложенным в главе IX механизмом возникновения подобных заболеваний в результате неудачного сочетания инфекционных факторов и возникающих микроуязвимостей (пример полицейских, пожарных и федеральных агентов).
Разнообразие микробных стимулов в отношении детской кишечной иммунной системы, пройдя через этапы диарей и прочих кишечных дискомфортов, реализуется в достижении ею контекстного понимания подобных стимулов в дальнейшем. В ответ на высвобождение DAMP из поврежденных эпителиальных клеток кишечника иммунная система начинает реагировать высвобождением противовоспалительных цитокинов, подавляющих иммунный ответ и стимулирующий накопление и постоянную циркуляцию множества Т-регуляторных клеток. Эти клетки, накопившиеся, возможно, после нескольких диарейных повторов, впоследствии будут отвечать за восприятие всего контекста возникающих ситуаций и гарантировать иммунный ответ, максимально учитывающий все аспекты ситуации и интересы всех заинтересованных клеток организма. Контекст ситуации в кишечнике, как мы видели, определяется обширным множеством взаимозависимых факторов: характером питания, состоянием микробиома, активностью воспалительных процессов в организме, состоянием нервной системы и психической сферы, и так далее.
Снижение по различным причинам разнообразия микробиома, особенно, назовем так, физиологически активного, и особенно в сочетании (если не вследствие) с современной индустриализированной диетой ведет к драматическому снижению микробных стимулов и/или их неправильному толкованию иммунной системой кишечника, что проявляется в недопустимом снижении числа Т-регуляторных клеток, что, в свою очередь, упрощает иммунную регуляторную сеть «согласования» формы иммунного ответа и проявляется, в конце концов, в упрощенном паттерне ответа на подобные стимулы. Напротив, правильное «понимание» альтернативных сигналов от нормальной микрофлоры, в первую очередь в виде бутирата, поддержанное более растительной диетой, насыщенной клетчаткой, способствует накоплению достаточного количества Т-регуляторных клеток, способных адекватно реагировать на антигенные стимулы, не сворачивая иммунный ответ на путь развития аллергических или аутоиммунных реакций (Furusawa Y., 2013; Arpaia N., 2013). И в этом смысле МО дает вполне удовлетворительную трактовку комплексу наблюдений, лежащих в основе «гигиенической теории». В более широком информационном смысле происходит насыщение тезауруса системы, ведущее к дефатализации взаимодействия с данным фактором окружающей среды.
В некотором смысле диарея у ребенка подобна его истеричному капризу: организм ребенка испытывает окружающую среду, пытаясь понять ее границы, реакции и динамики. Если эти испытания были пропущены или незакончены, например ввиду прекрасных гигиенических условий из-за высокого благосостояния семьи, то развившиеся впоследствии аллергические или поведенческие проявления конфликтности со средой можно ожидать как весьма вероятные нежелательные последствия.
Во-вторых, у МО Полли Мэтцингер есть весьма логичное обоснование в отличие от неуверенных объяснений СНС и ИНС, феноменов иммунной реакции против трансплантантов, даже близкородственных и, напротив, толерантности к фактически чужеродному плоду во время беременности. В случае трансплантатов, особенно при пересадке от мертвого донора, в организм поступают многочисленные и разнообразные молекулы DAMP (причем их характер и количество сильно зависят от пересаживаемого органа), а при беременности, наоборот, сигналы опасности отсутствуют или успешно подавляются. Возможно (Bonney E. А., 2007), именно сдвиги в регуляции DAMP-зависимых, в том числе стрессовых механизмов являются причиной развития при тяжелых осложнениях беременности – поздних токсикозах (гестозах) – клиники преэклампсии и эклампсии (особых предсудорожных и судорожных состояний, сопровождаемых резким повышением артериального давления, протеинурией (выходом белка с мочой) и отеками). Развивая эту мысль дальше, можно предположить, что периодические женские овуляции, в условиях современного индустриального общества в большинстве случаев заканчивающиеся не беременностью, а специфическими стрессовыми и предвоспалительными ситуациями, создают контекст ложных опасностей, предрасполагающих к развитию аутоиммунных патологий, в самом деле несколько более часто наблюдаемых именно у женщин.
В-третьих, МО сходится с теорией тренированного иммунитета, а фактически и с
