прямой обратной связи с центральной нервной системой – нет данных, что ЦНС посылает обратные сигналы непосредственно вкусовым или слуховым рецепторным клеткам (хотя на уровне анализаторов этих органов чувств между зонами головного мозга, разумеется, обратная связь существует). Поэтому логично выглядит и обратное предположение, что и классическая иммунная система, и нервная система являются частями «большого информационного (системного) иммунитета», воспринимая и реагируя на динамики разных параметров внешней и условно внутренней среды, при этом воспринимая или отражая в себе также и друг друга. Возможно, они неравноправные, по крайней мере у высших животных: невообразимая сложность их головного мозга не оставляет другим претендентам шанса быть всеобщей управляющей системой, ответственной за создание и поддержание объединенной, сведенной воедино, внутренней модели причин динамики прилежащей к индивидуальности среды. Поддержание нескольких автономных моделей – вещь не только безусловно чрезвычайно и неоправданно затратная, но еще и неизбежный источник внутренних конфликтов и катастроф внутри единой индивидуальности; даже раскол объединенной модели фактически становится расколом единой индивидуальности, возможно, исходной причиной некоторых патологий (
УПС: глава VIII).
Вкус иммунитета
Этим взглядам находятся все новые, порой весьма неожиданные подтверждения. В 2009 году группа исследователей из университета Айовы изучала в дыхательных путях человека ассоциированные с G-белком рецепторы (GPCR, G-protein-coupled receptors, одна из самых многочисленных групп белков у высших животных, возможные прямые наследники древнейшей «протон-натриевой энергетики» (УПС: глава II). Ученые неожиданно обнаружили, что значительная часть идентифицированных в слизистых трахеи и выстилке легких GPCR представляет собой белки-рецепторы горького вкуса (Shah A. S. et al., 2009).
GPCR – огромное суперсемейство однотипных (семиспиральных) трансмембранных рецепторов, активирующих через G-белки (то есть обладающие ГТФазной активностью) самые разнообразные сигнальные внутриклеточные пути у большинства эукариот, ведущие к значительным перестройкам метаболизма и архитектуры эукариотических клеток. Вообще, система G-белков и ассоциированных с ними рецепторов выглядит как древнейшая «протоиммунная» система еще одноклеточных (колониальных) эукариот – система быстрой рецепции внешнего сигнала и быстрого ответа на него, включая дирижирование изменениями клеточной структуры и клеточным размножением (пролиферации). Нарушения регуляции некоторых G-белков и их генов в многоклеточных организмах ведет к началу неконтролируемой пролиферации клеток, то есть их опухолевому перерождению. Наиболее важными из этих белков являются малые G-белки – Ras-белки (от RAtSarcoma), в силу наибольшей зависимости от них опухолевых процессов ras-гены относят к онкогенам.
В целом именно GPCR отвечают за значительную долю сигнальных рецепторных систем в организме животных, помимо большинства вкусовых рецепторов (за исключением соленого, кислого и недавно открытого «вкуса жира» – олеогустуса) это и опсины, включая родопсин, обеспечивающие различные виды восприятия электромагнитных сигналов, в том числе оптических (зрение), это и обонятельные рецепторы, воспринимающие запахи, и близкие им вомероназальные рецепторы, воспринимающие феромоны, это и рецепторы ключевых нейромедиаторов в головном мозге, обеспечивающих сигнальную деятельность в ЦНС (серотонин, дофамин, гамма-аминомасляная и глутаминовая кислоты), и сигнализация в вегетативной нервной системе, и рецепторы иммунных клеток к хемокинам – цитокинам-стимуляторам движения лейкоцитов, и рецепторы к гистамину – медиатору воспалительной реакции.
Рецепторы горького вкуса реагируют на множество соединений, как правило, растительных алкалоидов (но не только), часто весьма опасных для эукариотических организмов. Рецепторов горького выявлено не менее 25 типов. За исключением рецепторов умами, то есть к глутамату, которых выявлено 4 типа, ко всем остальным вкусам – сладкому, соленому, кислому и недавно открытым «жировому» олеогустусу и еще непроименованному «мучнистому» (реагирующему на олигосахариды), пока известно только по одному типу рецепторов. В дальнейших исследованиях выяснилось, что рецепторы к горькому в дыхательных путях человека функционально весьма активны: связываясь с горькими субстанциями, они заставляют свои клетки, во-первых, гораздо быстрее двигать ресничками (цилиями), изгоняя прилежащую слизь подальше, и, во-вторых, выделять активную форму азота – оксид азота, убивающую бактерии. Но что за горечь выделяют бактерии, обнаруживая себя для этой разновидности защитной системы организма? Как оказалось, это наши давние знакомые ацил-гомосерин-лактоны, автоиндукторы AI-1, сигналы кооперативного поведения многих бактерий, в том числе Ps. aeruginosa, палочек сине-зеленого гноя, постоянно вьющихся в окружающей среде человека и всегда готовых при малейшей возможности ослабления защитных сил организма объединиться в штурмовые группы и атаковать его. А в ответ на защитные залпы бактерицидного оксида азота из батарей ферментов-синтаз в клетках эпителия – запустить диверсионные дроны нкРНК, способных дезорганизовать эти стреляющие батареи.
Драматургия войны и мира между человеком и Ps. aeruginosa еще ждет своего пера – писателя научпопа с талантом баталиста. Но в медико-биологическом контексте оказывается интересным другое: вне полости рта рецепторы горького и сладкого обнаруживаются во многих (если не во всех) внутренних органах и тканях человека. И там, где они обнаруживаются вместе, а это слизистые носа и пазух, головной мозг и кишечник, иммуностимулирующее действие рецепторов к горькому тормозится механизмами, завязанными на рецепторы к сладкому. Причем эти реакции, например в слизистых верхних дыхательных путей, настолько выражены, что могут быть объектами фармакологического воздействия, как считают Ноам Коэн и Роберт Ли (Noam Cohen and Robert Lee) из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета (Коэн Н., Ли Р., 2016).
Основными клетками, несущими вкусовые рецепторы в удаленных от ротовой полости тканях, являются пучковые клетки (в эпителии дыхательных путей обозначаемые также как щеточные). Эти клетки в гистологических препаратах слизистой кишечника впервые описал в 1928 году Алексей Михайлович Хлопков, работавший тогда помощником прозектора кафедры гистологи и эмбриологии Томского университета (Chlopkov A. M., 1928).
Алексей Михайлович счел, что это юные бокаловидные клетки кишечника, но впоследствии это не подтвердилось. Благодаря прекрасно выполненным рисункам эти клетки удалось сопоставить с описанными в середине 50-х годов пучковыми клетками (tuft cells), чья функция до 10-х годов XXI века оставалась невыясненной. Только в последние десятилетия в значительной степени усилиями нескольких исследовательских групп Пенсильванского и Калифорнийского университетов, описана роль пучковых клеток как первых потенциально общих рецепторных клеток иммунной и нервной систем (O’Learly C. E., Schneider C. and Locksley R. M., 2018). Как клетки сенсорной системы пучковые клетки через некие рецепторы «универсального» типа GPCR и рецепторы к янтарной кислоте «чувствуют» присутствие гельминтов и некоторых инфекционных протист[10]. Протисты, как нормальные эукариоты, располагают митохондриями с активнейшим циклом Кребса, в котором образуется янтарная кислота.
Но в отличие от большинства высших животных у некоторых инфекционных протист она обильно накапливается и выделяется во внешнюю среду (в просвет кишечника млекопитающего). В ответ на обнаружение своими рецепторами янтарной кислоты или других признаков опасности (возможно, и целых вирусов) пучковые клетки, как клетки иммунной системы, выделяют цитокины – в своем случае интерлейкин-25 (рис. 32). Этот цитокин в стенке кишечника воспринимается рядом еще недостаточно изученных лимфоцитов, например недавно описанными врожденными лимфоидными клетками 2
