людям работать и время от времени пытаюсь поучаствовать в том или ином проекте», – шутит он. Как и прежде его можно ежедневно встретить в переполненном бумагами кабинете венского центра исследований мозга, где 87-летний ученый занят делом, ставшим смыслом его жизни – изучением нейротрансмиттеров.
Хорникевич никогда не прекращал заниматься проблемой болезни Паркинсона. Недавно он опубликовал две работы, в которых возвращается к самому началу своих исследований. Еще в 1960 г. Хорникевич вместе со своим коллегой Эрингером (Ehringer) отметил при болезни Паркинсона пониженное содержание в мозге адреналина. Впоследствии он безуспешно пытался обратить внимание других ученых на это явление. Дело в том, что препарат L-Dopa – субстанция предшественника допамина – настолько успешно применялся для лечения паркинсонизма, что интерес всех исследователей был прикован только к допамину. Самого Хорникевича эти наблюдения за адреналином не оставляли и не оставляют в покое до сих пор – и по праву!
Профессор и его коллеги с ювелирной точностью сецировали отдел мозга под названием таламус, который считается «воротами» в кортекс. Все сенсорные ощущения из периферии, например, боль, прежде чем попасть в кору мозга обрабатываются именно в таламусе и только после этого становятся осознанными. Данный эффект касается всех сенсорных ощущений, исключая обоняние. При разрушении паркинсонизмом определенных регионов мозга – базальных ганглий – этим сигналам не остается иного пути к кортексу как только через таламус. Ученые во главе с Хорникевичем установили, что в таламусе больных содержание важного нейротрансмиттера норадреналина сильно снижено, и прежде всего там, где из базального ядра исходят моторные импульсы. Результаты этих наблюдений уже опубликованы и исследователи надеются, что из них будет извлечена большая терапевтическая польза.
МЕДИКАМЕНТ L-DOPA БЫЛ И ОСТАЕТСЯ СТАНДАРТНЫМ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, НО НОВЫЕ ПУТИ В БОРЬБЕ С ЭТОЙ БОЛЕЗНЬЮ ОТКРЫВАЕТ И ГЕННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ.
«Удивительно то, что L-Dopa является самым активным заменителем допамина, – объясняет Хорникевич. – Под действием энзимов он немедленно преобразуется в допамин. Но кроме допамина в мозге из него синтезируется и норадреналин. Это означает, что L-Dopa служит поставщиком не только допамина, но и норадреналина. Очевидно, эффект препарата объясняется совместным действием этих трансмиттеров, содержание которых повышается за счет его приема. Другие медикаменты, применяемые при болезни Паркинсона, стимулируют только выработку допамина, и поэтому имеют менее выраженный эффект. Наши исследования могут способствовать повышению содержания норадреналина в составе L-Dopa и тем самым усилению его действия. К сожалению, я не увижу этот препарат в витринах аптек – слишком близок я к небесам».
Сейчас Хорникевич концентрируется на улучшении своей терапии с учетом уменьшения побочных явлений. Очень важную роль играет при этом индивидуальная нейрохимия отдельных пациентов, которой в недалеком будущем необходимо будет уделять большее внимание.
Медикамент L-Dopa был и остается стандартным в лечении болезни Паркинсона, но новые пути в борьбе с этой болезнью открывает и генная технология. И с воображением, свойственным большим ученым, Хорникевич говорит: «Каждый раз, когда я вскрываю и раскладываю на части мозг, мне становится ясным, что передо мной лежит в прямом смысле этого слова в высшей степени мудрое произведение искусства, возможно, самая важная составляющая человеческой личности».
Итак, оба нейрофармаколога, Карлссон и Хорникевич, не только развили учение и теорию о допамине, но и довели ее до практического применения для лечения пациентов.
К заслугам Карлссона относится не только установление влияния недостатка допамина на возникновение и развитие болезни Паркинсона, но также и на поведение других переносчиков сигнальных веществ в нервной системе. Его работы внесли большой вклад в производство антидепрессивных препаратов. Кроме того, Карлссон выяснил механизм действия медикаментов, применяемых, например, для лечения шизофрении.
К концу 60-х годов было еще неясно, как действуют, например, допамин, норадреналин и серотонин в качестве трансмиттеров в центральной нервной системе. Заслуга другого Нобелевского лауреата Пола Грингарда (Р. Greengard) состоит в том, что он разгадал основополагающие молекулярные феномены, происходящие на местах контактов нервных клеток – синапсов. Прежде всего, его интересовали так называемые, медленные синапсовые передачи. Они играют важную роль в функциях центральной нервной системы и влияют, например, на настроение и внимание.
Как установил Грингард, медленные синапсовые передачи тесно связаны с реакциями, называемыми фосфорированием. При этом связь фосфатных групп с молекулой изменяет ее форму и функции. Ученый наблюдал, что допамин вызывает в клетке биохимический каскад, который влияет на многочисленные протеины, а также и на молекулярные щели, называемые ионными каналами. Через эти каналы, сосредоточенные в клеточной мембране, в клетку могут проникать определенные ионы, например, кальций, в результате чего в синапсах выделяется повышенное количество переносчиков информации – трансмиттеров. Это ведет к изменению электрического потенциала и, тем самым, к изменению уровня активности нервной клетки – со всеми последствиями для функций мозга.
Фосфорирование протеинов играет важную роль в феноменах, которые разгадал третий Нобелевский лауреат 2002 г. Эрик Кандел. Ему удалось перекинуть мост между элементарными молекулярными процессами и высшими функциями головного мозга, такими как обучение и память.
Основополагающие феномены биологии принято первоначально фиксировать на простых организмах. Кандел взял в качестве модели улитку «морского зайца» (Aplysia depilans). Ее организм состоит «всего» из 20000 нервных клеток. Реакция этого моллюска (рефлекторное втягивание жабр) на определенные раздражения очень наглядна, что дало возможность Канделу наблюдать и познавать процессы обучения, происходящие затем и в более сложных организмах. Было подтверждено тем самым, что процесс прохождения сигнального амилоидопротеина АРР через синапсы связан с обучением. В тончайших экспериментах ученому удалось изучить память на приобретенные моторные способности. Даже слабые раздражения вели к кратковременной памяти, содержание которой остается в мозге на период от нескольких минут до нескольких часов.
При повторении раздражения организм улитки реагирует сильнее – очевидно, он научился отвечать на опасность. Если моллюск подвергнуть такому раздражению многократно, накопленный опыт поведения переходит в долговременную память, удерживающую информацию уже на период до нескольких недель. Как установил Кандел, это связано не с изменением уже имеющихся протеинов, а с синтезом новых, которые проникают в ядро клетки, вызывают там процесс считывания информации с определенных генов и перевода ее в белок. В итоге синапсы изменяют свои свойства.
К ЗАСЛУГАМ КАРЛССОНА ОТНОСИТСЯ НЕ ТОЛЬКО УСТАНОВЛЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НЕДОСТАТКА ДОПАМИНА НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ И РАЗВИТИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, НО ТАКЖЕ И НА ПОВЕДЕНИЕ ДРУГИХ ПЕРЕНОСЧИКОВ СИГНАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ.
Раскрытие механизма приема и накапливания информации в нейроновых сетях на молекулярном уровне дало возможность ученому сделать далеко идущие прогнозы, которые, как он считает, могут привести к созданию основ для получения фармацевтического средства борьбы с болезнями старости и, в частности, БА и БП. Потребность в средстве,
