Наряду со всеми упомянутыми делами новый губернатор приступил и к выполнению одной из главных своих миссий — расширению границ вверенной ему провинции путем открытия и колонизации новых земель. После более глубокого ознакомления с имевшимися в его распоряжении сведениями, а также многократных встреч и бесед с вождями племен отдаленных районов по этому вопросу, 20 ноября 1542 года он направляет три бригантины с необходимыми запасами вверх по реке Парагвай в глубь неизвестной территории для ознакомления с характером местности и населявшими ее жителями. Эту группу в составе 90 испанцев и местных гидов возглавил капитан Доминго Ирала. У последнего сложились непростые отношения с новым губернатором, к которому от него перешла его власть. Однако дон Альваро, хотя и знал о затаенном враждебном отношении к себе со стороны бывшего узурпатора, с другой стороны, понимал наличие у него немалых военных и организаторских способностей. Желая смягчить обиду Иралы на возникшую ситуацию и одновременно использовать его способности на пользу общего дела, мягкосердечный аделантадо предоставлял ему возможность оставаться на командных позициях. Назначение Иралы главой экспедиции вверх по реке Парагвай, проделавшей расстояние в 80 лиг от Асунсьона, как раз служит примером доброжелательного отношения нового губернатора к своему предшественнику.
После восьми дней пути в неизведанные земли испанцы достигли места, которое они назвали Пуэрто-Пьедрас. Отсюда капитан Вергара по поручению Иралы направил в Асунсьон письмо, в котором сообщалось о выборе этого пункта как базы для продолжения обследования территории по суше. Отсюда было решено отправить первую партию исследователей в составе трех испанцев и 800 индейцев в глубь страны. Однако эта попытка ознакомиться с новой землей столкнулась с решительным сопротивлением местных племен, что заставило первую партию вернуться под защиту бригантин в Пуэрто-Пьедрас. Об этой неудачной попытке было передано сообщение губернатору, а вскоре в Асунсьон приходит второе письмо из верховьев Парагвая с просьбой о помощи ввиду растущих вооруженных нападений индейцев на испанцев.
В этой связи Кабеса де Вака решает построить 10 новых бригантин для расширения кампании открытий и завоевания новых земель и одновременно построить новую каравеллу, на которой он собирается отправить своего представителя в Испанию для передачи первого отчета королю о положении дел в провинции и осуществлении планов расширения ее границ. В ответ на просьбы передового отряда экспедиции губернатор посылает в Пуэрто-Пьедрас группу испанцев-добровольцев в сопровождении 1500 индейцев с последующей задачей продолжить обследование враждебной территории. Этот отряд вышел из Асунсьона 15 декабря 1542 года и вскоре после прибытия в Пуэрто- Пьедрас направился в новые земли. В течение целого месяца эти смельчаки двигались, страдая от изматывающей жары, через широкие пространства, где не встретили ни одного индейского поселения. Переживая страшный голод и жажду, они потеряли ориентировку. После длительных переходов, в которых погибло немало индейцев, лишь через 45 дней им удалось выйти на Асунсьон.
В том же декабре месяце в столицу провинции наконец- то вернулись четыре бригантины, посланные губернатором ранее на выручку его людей, двигавшихся с острова Святой Каталины через Буэнос-Айрес водным путем. Вместе с ними прибыли и две его каравеллы. От своего племянника Пе- дро — капитана этого отряда — аделантадо узнал, что они застали Буэнос-Айрес покинутым испанцами из-за постоянных нападений местных племен гуарани и сильного голода и что им удалось спасти от неминуемой гибели 25 обитателей города, рискнувших бежать на лодке в Бразилию. Попытки восстановить разрушенное поселение в это время года оказались невозможными из-за плохой погоды и разлива вод, так что все испанцы оттуда отправились вместе вверх по Ла-Плате — Паране и Парагваю до Асунсьона. Через несколько дней после прихода этой группы отряда столица провинции пережила сильное землетрясение, в результате которого под натиском поднявшейся в реке воды затонул один из прибывших кораблей вместе с целым рядом людей и большими привезенными запасами.
Но не успела община Асунсьона пережить эту серьезную трагедию с гибелью людей, как на нее обрушилось еще более страшное несчастье. 4 февраля среди ночи от небольшой искры загоревшегося гамака, который пыталась погасить индейская служанка в одном из испанских домов, вспыхнула его соломенная крыша, а вслед за этим сильный ветер разнес пламя на ближайшие постройки и затем на весь город. Чудовищный пожар постепенно охватил все жилища и строения. Он продолжался четверо суток, уничтожив 200 из 250 домов, почти все склады с продовольствием, птичники, скотные дворы и многие хозяйственные постройки. Большинство жителей города потеряли все, что у них было. У многих не осталось даже одежды. Для всех людей жизнь здесь очень усложнилась.
К середине февраля после четырех месяцев отсутствия в сгоревший Асунсьон вернулась экспедиция Доминго Иралы. Его доклад губернатору сообщал, что экспедиции удалось проникнуть в новые земли. Население открытых районов встретило испанцев довольно доброжелательно и, по мнению Иралы, было готово стать вассалами испанской короны. На совете с участием военных и священников, проведенном доном Альваро, было решено приступить к колонизации разведанных земель и обращению их жителей в католическую веру. В этих целях губернатор приказал подготовить к походу уже построенные к этому времени десять бригантин, включая обеспечение их достаточными запасами продовольствия. Поскольку в самом городе после землетрясения и разрушительного пожара продовольствия было очень мало, аделантадо направил три бригантины во главе с капитаном Гонсало Мендосой за его приобретением у индейцев.
В ходе кампании по сбору продовольствия Мендоса столкнулся с вооруженным конфликтом, который разгорелся между дружественными и враждебными испанцам племенами, что ставило под угрозу не только выполнение вверенной ему задачи, но и положение испанцев, так как сопротивление их присутствию начинало расширяться. На очередном совещании высших чинов провинции принимается решение оказать помощь дружественным племенам и в этих целях направить на место действия отряд под руководством Доминго Иралы. Испанцам постепенно удалось восстановить мир и наладить отношения со своими недавними врагами. Вскоре после этого завершился и сбор запасов продовольствия для новой экспедиции в верховья Парагвая.
