В ходе кампании по сбору продовольствия Мендоса столкнулся с вооруженным конфликтом, который разгорелся между дружественными и враждебными испанцам племенами, что ставило под угрозу не только выполнение вверенной ему задачи, но и положение испанцев, так как сопротивление их присутствию начинало расширяться. На очередном совещании высших чинов провинции принимается решение оказать помощь дружественным племенам и в этих целях направить на место действия отряд под руководством Доминго Иралы. Испанцам постепенно удалось восстановить мир и наладить отношения со своими недавними врагами. Вскоре после этого завершился и сбор запасов продовольствия для новой экспедиции в верховья Парагвая.
В разгар приготовлений к большому походу губернатору становится известно о том, что два недовольных его делами монаха-францисканца решили от имени ряда разделявших их настроения чиновников тайно бежать из Асунсьона на бразильское побережье с письмом для короля о нежелании и неумении нового аделантадо выполнять его волю, что привело якобы к развалу положения во всей провинции. Любопытно, что эту новость до губернатора донесли вожди нескольких племен, дочери которых были в обучении у этих монахов для приобщения к христианской вере Собравшиеся бежать монахи решили прихватить с собой группу этих девушек, которые воспротивились такому опасному путешествию. Узнав об этом, дон Альваро отправил за прыткими монахами погоню. Их удалось поймать и вернуть вместе с 35 девушками в Асунсьон. В результате проведенного расследования оказалось, что вместе с монахами в заговоре участвовало несколько должностных лиц провинции, некоторые из которых после состоявшегося суда были заключены в тюрьму. Этот инцидент, негативно сказавшийся к тому же и на отношениях с индейцами, был первым сигналом для губернатора относительно того, что недовольные его правлением люди начинают переходить от слов к реальным действиям против него и его приближенных.
Разобравшись с неприятным делом клеветнического предательства двух монахов и их сообщников, Кабеса де Вака теперь сам отправляется на открытие и завоевание новых земель в те края, около которых побывали в порядке разведки его передовые отряды. На этот раз он возглавляет целую флотилию в составе десяти бригантин и двадцати лодок в сопровождении 1200 дружественных индейцев. Другую часть экспедиции дон Альваро посылает по суше в том же направлении. Вместо себя он оставляет дело управления провинцией в руках своего заместителя капитана Саласара. Ему же он поручает завершение строительства каравеллы, которую собирается отправить со своими отчетами для короля в Испанию.
Дойдя до пункта Капуа, губернатор решает оставить в нем некоторую часть провианта, которая значительно обременяла мобильность экспедиции. Отсюда под развернутыми парусами облегченные бригантины продолжают путь вдоль берегов Парагвая, останавливаясь по необходимости в разных местах. В них аделантадо встречается с вождями местных племен, устанавливает с ними дружественные отношения, расспрашивает об окружающих их землях и народах. В одном из них, где заканчивалась территория гуарани и начинались владения племен пайягваес, он узнает о проходившем недавно сухопутном отряде его экспедиции и, быстро снявшись с якоря, спешит за ним вдогонку. Буквально на следующий день оба отряда соединяются вместе. Губернатор с удовлетворением узнает, что люди, продвигавшиеся по суше, успешно проделали свой путь и повсеместно были хорошо приняты индейцами, установив с ними хорошие отношения. В том же пункте объединенный отряд губернатора размещается вместе с конницей на бригантинах и продолжает свое проникновение в глубину страны пайягваес Время приближалось к середине октября.
В одном из перевалочных лагерей, который они назвали Канделария, губернатор узнает, что именно в этом месте произошла трагедия с Хуаном де Айоласом и его отрядом по вине не дождавшегося его Доминго Иралы, который, по существу, спровоцировал нападение индейцев пайягваес на оставшегося без защиты преемника Педро Мендосы. Аде- лантадо поставили также в известность о тех злодеяниях и бесчинствах, с которыми проходил в этих землях Ирала, терроризируя местное население в течение нескольких лет, что восстановило индейцев против испанцев. Помимо уничтожения 80 человек вместе с Айолас пайягваес захватили тогда большой груз золота и серебра, который был увезен ими в глубь своей страны и передан их главному вождю. Прослышав о том, что эти сокровища еще находятся на том же месте, дон Альваро посылает нескольких оказавшихся у него в плену пайягваес, подтвердивших слухи о похищенных драгоценностях, к их вождю с предложением забыть старую вражду, установить мир с испанцами и вернуть захваченный ценный груз. Однако ни освобожденные индейцы, ни ушедший с ними переводчик-гуарани не вернулись с новостями в условленные сроки. Тогда губернатор решает продолжить экспедицию дальше.
Во время дальнейшего плавания испанцы открывают новые индейские земли и племена, основывают по велению аделантадо речной порт Пуэрто-де-лос-Рейес, обследуют местность и направляют отряды в разные стороны от берегов реки для выяснения ее особенностей. При этом своими действиями и поведением они стремятся расположить к себе те индейские племена, с которыми вступают в контакт. В середине ноября губернатор сам возглавил одну из передовых партий по изучению новых территорий, которая в течение пяти дней пробиралась по лесам и болотам, не встретив ни одного поселения. Голод и жажда вместе с начавшимся проявлением недовольства его спутников, требовавших возвращения к бригантинам, заставили аделантадо повернуть обратно. Во время одной из ночевок в лагере губернатора укусила в колено ночная птица-вампир, после чего он стал хромать.
В Пуэрто-де-лос-Рейес было слишком мало продовольствия для всего отряда и, оставив в нем небольшую группу добровольцев во главе с капитаном Ромеро, дон Альваро отправился в обратный путь в сторону Асунсьона. Вскоре после его ухода ему в дороге передали сообщение о планах всех местных племен объединиться и разгромить испанцев, оставшихся в лагере. Узнав об этом, отряд возвращается на помощь группе капитана Ромеро. Запасов продовольствия в лагере становилось все меньше и меньше для многочисленных участников экспедиции, подавляющую часть которых составляли индейцы. Теперь пришлось рассылать людей в разные стороны покупать у индейцев продовольствие, которого у них самих в это время года было очень мало. Но эти меры все-таки улучшили положение экспедиции. Отсюда же Кабеса де Вака продолжал посылать отдельные отряды для изучения и обследования окружающих земель.
