У женщин заболевание возникает в несколько раз чаще, чем у мужчин, его начало часто регистрируется в возрасте 25 – 45 лет. Клиническая картина заболевания довольно характерна. Обычно обращает на себя внимание появление излишнего веса. Эти симптомы связаны с нарушением углеводного обмена. Затем появляется общая слабость, повышенная утомляемость. Ожирение прогрессирует, причем жир откладывается больше в области живота, груди, лица, шеи, которая становится короткой, типично отложение жира в области седьмого шейного позвонка. Особенно характерным является отложение жира в области лица: оно принимает лунообразную форму, амимично, на щеках отмечается багрово-красный румянец. Однако конечности удлиняются и выглядят похудевшими. Жир не откладывается в области ягодиц. Имеет место атрофия мышц плечевого и тазового пояса, происходит проксимальная амиотрофия.
При развитии болезни Иценко – Кушинга происходит отложение жира только в определенных местах. Этот симптом отмечается у всех больных и возникает в связи с повышением образования глюкозы, способствующей отложению жира. Кортикостероиды способствуют перераспределению жира.
Обращает на себя внимание сухость кожных покровов и образование так называемых полос растяжения, располагающихся преимущественно в области живота, на внутренней поверхности бедер, ягодицах; часто имеют красный цвет или цианотичный оттенок, они бывают длиной до 8 см, шириной до 2 см. Они отличаются от бледных стрий во время беременности, ожирения, которые связаны с отложением жира.
Из-за нарушения белкового обмена при болезни Иценко – Кушинга появляются стрии. Кожа исончается из-за атрофии эпидермиса. Развивается, кроме этого, полицитемия которая оказывает влияние на цвет стрий. Характерным является повышенная проницаемость капилляров, которая приводит к повышенной реакции на травматические повреждения кожи, могут возникать и спонтанные разрывы.
При опухолях, секретирующих большое количество АКТГ (рак легкого, поджелудочной железы, рак щитовидной железы, феохромоцитома, карцинома вилочковой железы), возникает избыточная пигментация. У женщин может возникнуть избыточное оволосение на груди, лобке по мужскому типу, рост усов, бороды. Это состояние связано с незначительным образованием андрогенов в коре надпочечников. Опухоли надпочечников часто секретируют большое количество андрогенов, которое приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза.
Одним из кардинальных признаков заболевания является поражение сердечно-сосудистой системы, выражающееся значительным повышением артериального давления до 220 мм рт. ст., минимального – до 160 мм рт. ст. Это связано с выделением гормонов, выделяющихся под воздействием АКТГ и обладающих сользадерживающим эффектом, происходит задержка воды и повышение уровня натрия. Это приводит к спазму сосудов, уменьшению их просвета и, соответственно, к гипертензии, которая в последующем становится причиной развития гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма.
Изменения скелета связаны с развитием остеопороза. Это приводит к значительным изменениям в костном строении. При остеопорозе снижается высота позвонков. Уменьшается рост больного, происходит задержка роста у детей. Изменения костной ткани связаны со снижением всасывания кальция, повышенным выведением его с мочой, а также снижением в кости органических веществ.
Ранним симптомом болезни Иценко – Кушинга является нарушение половой функции. У детей задерживается развитие половой функции, но вторичные половые признаки усиливаются.
Первыми признаками заболевания у женщин могут быть нарушения менструального цикла (олиго-, аменорея), может возникнуть бесплодие. Половые железы у женщин претерпевают характерные изменения. Возникает гипотрофия матки, ее функциональные слои атрофируются, уменьшается число желез, происходит кистозное перерождение, яичник склерозируется. Возникшая беременность часто заканчивается абортом или преждевременными родами.
Избыток кортизола способствует снижению уровня тестостерона, развивается гипогонадизм, снижается либидо и потенция.
Болезнь Иценко – Кушинга может сопровождаться нарушением обмена углеводов – развивается стероидный диабет, связанный с тем, что глюкокортикоиды приводят к развитию гипергликемии, кроме этого, повышается уровень инсулина в крови, связанный с уменьшением количества рецепторов к инсулину.
Нарушение функции бета-эндорфинов приводит к появлению изменений в психической сфере: расстройства сна, депрессия, эмоциональная слабость, эйфория.
Течение болезни Иценко – Кушинга прогрессирующее. Быстро нарастает полнота с характерным распределением жира и развивается вся клиническая картина. Без лечения больной погибает в течение 2 – 3 лет.
Диагностика
Диагностика основывается на клинических и лабораторных данных, исследованиях состояния гипоталамо-гипофизарной системы с помощью ультразвукового, магнитнорезонансного и других методов, денситометрии. Характерными изменениями со стороны крови является полицетания, увеличение количества лейкоцитов с нейтрофильным сдвигом. При биохимическом исследовании крови определяется снижение калия, определяется одновременно гипернатриемия. Рентгенография костей определяет явления остеопороза. Микроаденомы при болезни Иценко – Кушинга определяются при магнитоядерной томографии. По показаниям производят исследование грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости. Кроме этого, исследуется кровь больных на пептиды (N терминальный фрагмент, b эндорфин, b и g липотрофин, соединительнотканный пептид). Последние являются стабильными при болезни Иценко – Кушинга, содержание их повышено. А при других заболеваниях (опухоли надпочечников и др.) количество липотрофина нормальное или пониженное.
Определяется нарушение суточного ритма кортизона, который превышает нормальные величины в 2 – 5 раз.
Информативными для диагностики являются пробы с дексаметазоном и метипероналом (проба Медла).
Большой тест проводится в течение 2-х суток, когда больному дают по 2 мг через 6 ч. Мочу собирают с 8 ч утра до 20 ч вечера 2 дня до начала приема дексаметазона и 2 дня после его применения. В моче определяется снижение 17-ОКС ниже 50%, что характерно для болезни Иценко – Кушинга.
Можно применять упрощенный тест. Дексаметазон дают в 23 ч 1 мг, а в 8 ч утра определяют кортизол в крови. Нормальные величины кортизола при этой пробе составляют ниже 5 мкг/100 мл. При приеме женщинами эстрогенов могут определяться ложные реакции.
Метапироновая проба
При этой пробе метопирон назначается по 500 мг каждые 4 ч. До приема препарата делается контрольный анализ 17-ОКС, а затем через сутки. При болезни Иценко – Кушинга обнаруживается увеличение 17-ОКС.
Лечение
Лечение болезни Иценко – Кушинга предусматривает:
1) лучевую терапию;
2) хирургическое лечение;
3) назначение препаратов, подавляющих секрецию кортикотропина и блокирующих синтез их в надпочечниках;
4) симптоматическую терапию.
Эти методы часто используются в сочетании.
Лучевая терапияОна применяется для подавления нарушения функции гипофиза, его воздействия на связи гипофиз – надпочечники. Лечение проводится курсами (5000 – 6000 рад на курс) по 100 рад через день. Курсовое лечение проводится 1 раз в 2 года, но не более 3-х курсов.
При больших опухолях, среднетяжелых и легких формах болезни применяется облучение по 1,5 – 1,8 рад 5 – 6 раз в неделю (суммарная доза не должна превышать 40 – 50 рад). Эффект лечения появляется через 5 – 6 месяцев.
Применяется по показаниям протонное облучение гипофиза при легких и средних формах, а также в случаях отсутствия эффекта от г-терапии. Это лечение эффективно в 90% случаев, оно производит локальный эффект, осуществляется однократно, не повреждает окружающих тканей. Суммарная доза равна 80 – 100 рад. Повторные курсы проводят через 6 месяцев. Улучшение наступает через 6 – 8 месяцев, ремиссия – до 2 лет. Противопоказанием является опухоль, не соответствующая размеру протонного пучка. В этих случаях проводится γ-терапия.
Хирургическое лечениеУдаление опухоли гипофиза проводят при больших опухолях и тяжелых формах. В последнее время применяется аденомэктомия для удаления микроаденом. Имеет место и такая методика – криохирургия с применением жидкого азота, вводимого в область опухоли. Если заболевание протекает манифестно, производится операция на надпочечниках (удаление надпочечников одностороннее или двухстороннее). После односторонней адреналэктомии назначается лучевая терапия.
Если лучевая терапия неэффективна, производится адреналэктомия. Часто после одностороннего удаления и заживления раны производится удаление второго надпочечника с трансплантацией в подкожную клетчатку участка коры надпочечников. После этого больные нуждаются в заместительной терапии минералами и глюкокортикоидами (5 – 15 мг преднизолона в сутки). У больных после удаления надпочечников может развиться синдром Нельсона, возникающий в связи с ростом опухоли гипофиза.
